Abemaciclib til knogle- og bløddelssarkom med cyklinafhængig kinase (CDK) ændring af banevejen

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af bløddelssarkom eller konventionelt chondrosarkom, dedifferentieret chondrosarkom, osteosarkom (se eksklusionskriterier nedenfor)
2. Metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom, der ikke kan opopereres

3. Der er ingen grænse for antallet af tidligere terapier, som et forsøgsperson kan have haft, men følgende krav skal være opfyldt:

   1. Konventionelt chondrosarkom og lavgradigt osteosarkom: Ingen krav til forudgående behandling
   2. Osteosarkom (højgradigt), dedifferentieret chondrosarkom: mindst 1 tidligere antracyklin kemoterapi, alene eller i kombination, påkrævet enten som adjuverende, neoadjuverende eller i metastaserende omgivelser.
   3. Blødt vævssarkom: mindst 1 linje af systemisk terapi, medmindre sarkomundertypen er en, der generelt anses for ikke at reagere på standard kemoterapi.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Giv studiespecifikt informeret samtykke før studiestart

6. Dokumenteret CDK pathway abnormitet på en kommercielt tilgængelig mutationsprofileringstest (Foundation, Tempus xT osv.), hvis udført tidligere som en del af rutine/standardbehandling på tumor (metastatisk eller primær), med mindst én af følgende (a og/eller b)

   1. Cyclin D1 (CCND1), cyclin D2 (CCND2), cyclin D3 (CCND3), cyclinafhængig kinase 4 (CDK4) og/eller cyclinafhængig kinase 6 (CDK6) amplifikation
   2. Cyclin-afhængig kinaseinhibitor 2A (CDKN2A) homozygot tab
7. Rb-positiv bekræftet ved immunhistokemi-test af arkiveret tumorvævsprøve (metastatisk eller primært sted) udført centralt på Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory.
8. Alle forsøgspersoner skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1. (Se RECIST 1.1 kriterier i bilag 10.
9. Forsøgspersoner skal også have haft tegn på sygdomsprogression med RECIST 1.1 inden for 6 måneder efter tilmelding, eller nydiagnosticeret inden for de sidste 6 måneder (se trin 1-kriterierne vedrørende tidligere behandlingslinjer).
10. Der kræves en udvaskningsperiode på mindst 21 dage mellem sidste kemoterapidosis og tilmelding.
11. En udvaskningsperiode på mindst 14 dage er påkrævet mellem afslutning af strålebehandling og tilmelding.
12. Mindst 14 dage efter operationen og fravær af væsentlige sårhelingsproblemer, der ville udgøre en infektionsrisiko.
13. Personer med hjernemetastaser, der er blevet behandlet med definitiv kirurgi eller stråling og har været klinisk stabile i 3 måneder, er kvalificerede.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1

15. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (ULN angiver institutionel øvre normalgrænse):

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L

    • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL

      en. Patienter kan modtage erytrocyttransfusioner for at opnå dette hæmoglobinniveau efter investigatorens skøn. Den indledende behandling må ikke påbegyndes tidligere end dagen efter erytrocyttransfusionen.

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodplader ≥ 100 x 10^9/L

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN

      en. Patienter med Gilberts syndrom med en total bilirubin ≤2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt.

    • Aspartataminotransferase (AST)(SGOT)/alaninaminotransferase (ALT)(SGPT) ≤ 3 x institutionel ULN
    • Nyrefunktion (mindst én af følgende): Estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault), estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2 (MDRD eller Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel), eller faktisk CrCl som bestemt ved 24-timers urinopsamling

16. Kvindelige forsøgspersoner skal opfylde en af ​​følgende:

    • Postmenopausal i mindst et år før indskrivning, ELLER
    • Kirurgisk steril (dvs. gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi), ELLER

    • Hvis forsøgspersonen er i den fødedygtige alder (defineret som ikke at opfylde nogen af ​​de to ovenstående kriterier), skal den have en negativ serumgraviditetstest inden for 21 dage efter tilmelding til trin 2 OG

      • Accepter at praktisere to acceptable præventionsmetoder (kombinationsmetoder kræver brug af to af følgende: diafragma med sæddræbende middel, cervikal hætte med sæddræbende middel, svangerskabsforebyggende svamp, mandlig eller kvindelig kondom med sæddræbende middel tilsat, hormonelt præventionsmiddel) fra tidspunktet for underskrivelsen af formular til informeret samtykke indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel, ELLER
      • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

17. Mandlige forsøgspersoner, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal acceptere en af ​​følgende:

    • Udfør effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesperioden og gennem 60 kalenderdage efter den sidste dosis af undersøgelsesmidlet, ELLER
    • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, efter ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
18. Forsøgspersoner skal anses for at kunne overholde studieplanen af ​​den lokale PI.
19. Evne til at sluge oral medicin

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnose af veldifferentieret (WD) eller dedifferentieret (DD) liposarkom
2. Ethvert knoglesarkom andet end osteosarkom, konventionelt eller dedifferentieret chondrosarkom.
3. Forudgående behandling med en specifik CDK 4- eller CDK 6-hæmmer - (såsom palbociclib, abemaciclib eller ribociclib).
4. Forsøgspersoner, der ikke er kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi (bortset fra resterende alopeci eller Grad 2 perifer neuropati) før tilmelding, eller anden toksicitet eller alvorlig allerede eksisterende medicinsk tilstand(er) (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré), som efter webstedets mening forventes at udelukke deltagelse i denne undersøgelse.
5. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler.
6. Aktuel igangværende behandling med stærke Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) inducere eller inhibitorer.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, kendt igangværende eller aktiv bakteriel infektion (kræver IV-antibiotika), svampeinfektion, påviselig virusinfektion (såsom kendt HIV eller aktiv hepatitis B eller C) (screeningtest er ikke påkrævet for tilmelding), symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (specifikt atrieflimren eller ventrikulær dysrytmi undtagen ventrikulære præmature kontraktioner) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
8. Forsøgspersonen har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop.
9. Gravide kvinder og kvinder, der ammer.
10. Forsøgspersoner må ikke have aktuelle beviser for en anden malignitet, der kræver behandling.
11. Forsøgspersoner, der modtog behandling med levende svækkede vira inden for 30 dage før berettigelsesbekræftelse eller kunne modtage behandlingen under forsøgets varighed.