Abemaciclib para el sarcoma óseo y de tejido blando con alteración de la vía de la cinasa dependiente de ciclina (CDK)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de sarcoma de tejidos blandos o condrosarcoma convencional, condrosarcoma desdiferenciado, osteosarcoma (consulte los criterios de exclusión a continuación)
2. Enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable

3. No hay límite para la cantidad de terapias previas que un sujeto puede haber recibido, pero se deben cumplir los siguientes requisitos:

   1. Condrosarcoma convencional y osteosarcoma de bajo grado: No hay requisitos con respecto a la terapia previa
   2. Osteosarcoma (grado alto), condrosarcoma desdiferenciado: al menos 1 quimioterapia previa con antraciclinas, sola o en combinación, requerida ya sea como adyuvante, neoadyuvante o en el entorno metastásico.
   3. Sarcoma de tejidos blandos: al menos 1 línea de terapia sistémica, a menos que el subtipo de sarcoma sea uno que generalmente se considera que no responde a la quimioterapia estándar.
4. Edad ≥ 18 años.
5. Proporcione el consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio

6. Anomalía documentada de la vía CDK en una prueba de perfil de mutación disponible comercialmente (Foundation, Tempus xT, etc.), si se realizó previamente como parte de la atención de rutina/estándar del tumor (metastásico o primario), que tenga al menos uno de los siguientes (a y/o b)

   1. Amplificación de ciclina D1 (CCND1), ciclina D2 (CCND2), ciclina D3 (CCND3), quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4) y/o quinasa 6 dependiente de ciclina (CDK6)
   2. Pérdida homocigótica del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A)
7. Rb positivo confirmado por pruebas de inmunohistoquímica de muestras de tejido tumoral archivadas (sitio metastásico o primario) realizadas centralmente en el Laboratorio de Medicina de Precisión del Colegio Médico de Wisconsin.
8. Todos los sujetos deben tener una enfermedad medible como se define en RECIST 1.1. (Ver criterios RECIST 1.1 en el Apéndice 10.
9. Los sujetos también deben haber tenido evidencia de progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, o recién diagnosticados dentro de los últimos 6 meses (consulte los criterios del paso 1 con respecto a las líneas de terapia anteriores).
10. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la inscripción.
11. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la inscripción.
12. Al menos 14 días después de la cirugía y ausencia de problemas significativos de cicatrización de heridas que supongan un riesgo de infección.
13. Los sujetos con metástasis cerebral que hayan sido tratados con cirugía definitiva o radiación y hayan permanecido clínicamente estables durante 3 meses son elegibles.
14. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

15. Función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación (LSN indica el límite superior normal institucional):

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L

    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

      a. Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN

      a. Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total ≤2,0 veces el LSN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.

    • Aspartato aminotransferasa (AST)(SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT)(SGPT) ≤ 3 x LSN institucional
    • Función renal (al menos uno de los siguientes): Depuración de creatinina estimada (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault), tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m ^ 2 (fórmula MDRD o Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)), o CrCl real según lo determinado por la recolección de orina de 24 horas

16. Los sujetos femeninos deben cumplir con uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica durante al menos un año antes de la inscripción, O
    • quirúrgicamente estéril (es decir, se sometió a una histerectomía u ovariectomía bilateral), O

    • Si el sujeto está en edad fértil (definido como que no cumple con ninguno de los dos criterios anteriores), debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 21 días posteriores a la inscripción en el paso 2 Y

      • Aceptar practicar dos métodos anticonceptivos aceptables (los métodos combinados requieren el uso de dos de los siguientes: diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, esponja anticonceptiva, condón masculino o femenino con agente espermicida agregado, anticonceptivo hormonal) desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del agente del estudio, O
      • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

17. Los sujetos masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

    • Practique métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período del estudio y hasta 60 días calendario después de la última dosis del agente del estudio, O
    • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
18. Los sujetos deben ser considerados capaces de cumplir con el plan de estudios por parte del PI local.
19. Capacidad para tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de liposarcoma bien diferenciado (WD) o desdiferenciado (DD)
2. Cualquier sarcoma óseo que no sea osteosarcoma, condrosarcoma convencional o desdiferenciado.
3. Tratamiento previo con un inhibidor específico de CDK 4 o CDK 6 (como palbociclib, abemaciclib o ribociclib).
4. Sujetos que no se hayan recuperado (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE v5.0] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia (excepto alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2) antes de la inscripción, u otra toxicidad o condiciones médicas preexistentes graves. condición(es) (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa en reposo o que requiere oxigenoterapia, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una condición crónica preexistente que resulte en un Grado 2 inicial o mayor diarrea) que, en opinión del IP del sitio, se espera que impida la participación en este estudio.
5. Sujetos que actualmente reciben cualquier otro agente en investigación.
6. Tratamiento actual en curso con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A).
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección bacteriana activa o en curso conocida (que requiere antibióticos por vía intravenosa), infección fúngica, infección viral detectable (como VIH conocido o hepatitis B o C activa) (no se requieren pruebas de detección para la inscripción), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (específicamente, fibrilación auricular o arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8. El sujeto tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluidas, entre otras, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular) o paro cardíaco repentino.
9. Mujeres embarazadas y mujeres que están amamantando.
10. Los sujetos no deben tener evidencia actual de otra malignidad que requiera tratamiento.
11. Sujetos que recibieron tratamiento con virus vivos atenuados dentro de los 30 días anteriores a la confirmación de elegibilidad o que podrían recibir el tratamiento durante la duración del ensayo.