Abemaciclib pro sarkom kostí a měkkých tkání se změnou dráhy cyklin-dependentní kinázy (CDK)

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnostika sarkomu měkkých tkání nebo konvenčního chondrosarkomu, dediferencovaného chondrosarkomu, osteosarkomu (viz kritéria vyloučení níže)
2. Metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění, které je neresekovatelné

3. Počet předchozích terapií, které subjekt mohl mít, není omezen, ale musí být splněny následující požadavky:

   1. Konvenční chondrosarkom a osteosarkom nízkého stupně: Žádné požadavky na předchozí léčbu
   2. Osteosarkom (vysokého stupně), dediferencovaný chondrosarkom: alespoň 1 předchozí antracyklinová chemoterapie, samotná nebo v kombinaci, nutná buď jako adjuvantní, neoadjuvantní nebo v metastatickém stavu.
   3. Sarkom měkkých tkání: alespoň 1 linie systémové terapie, pokud subtyp sarkomu není ten, který je obecně považován za nereagující na standardní chemoterapii.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Před vstupem do studie poskytněte informovaný souhlas specifický pro studii

6. Zdokumentovaná abnormalita dráhy CDK na komerčně dostupném testu profilování mutací (Foundation, Tempus xT atd.), pokud byl dříve proveden jako součást rutinní/standardní péče o nádor (metastatický nebo primární), který má alespoň jednu z následujících vlastností (a/nebo b)

   1. Amplifikace cyklinu D1 (CCND1), cyklinu D2 (CCND2), cyklinu D3 (CCND3), cyklin dependentní kinázy 4 (CDK4) a/nebo cyklin dependentní kinázy 6 (CDK6)
   2. Homozygotní ztráta inhibitoru cyklindependentní kinázy 2A (CDKN2A).
7. Rb pozitivní potvrzeno imunohistochemickým testováním archivovaného vzorku nádorové tkáně (metastatické nebo primární místo) provedené centrálně v Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory.
8. Všechny subjekty musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1. (Viz kritéria RECIST 1.1 v příloze 10.
9. Subjekty také musí mít důkaz o progresi onemocnění podle RECIST 1.1 během 6 měsíců od zařazení nebo nově diagnostikované během posledních 6 měsíců (viz kritéria kroku 1 týkající se předchozích linií terapie).
10. Mezi poslední dávkou chemoterapie a zařazením do studie je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní.
11. Mezi ukončením radioterapie a zařazením do studie je vyžadováno vymývací období alespoň 14 dní.
12. Nejméně 14 dní po operaci a absence významných problémů s hojením ran, které by představovaly riziko infekce.
13. Subjekty s mozkovými metastázami, které byly léčeny definitivním chirurgickým zákrokem nebo ozařováním a byly klinicky stabilní po dobu 3 měsíců, jsou způsobilé.
14. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

15. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (ULN označuje institucionální horní hranici normálu):

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l

    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl

      A. Pacienti mohou dostávat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. Počáteční léčba nesmí začít dříve než den po transfuzi erytrocytů.

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN

      A. Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.

    • Aspartátaminotransferáza (AST)(SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT)(SGPT) ≤ 3 x institucionální ULN
    • Renální funkce (alespoň jedna z následujících): Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault), odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 (vzorec MDRD nebo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)), nebo skutečný CrCl stanovený 24hodinovým sběrem moči

16. Ženské subjekty musí splňovat jednu z následujících podmínek:

    • Postmenopauza po dobu nejméně jednoho roku před zápisem, NEBO
    • Chirurgicky sterilní (tj. podstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii), NEBO

    • Pokud je subjekt ve fertilním věku (definovaný jako nesplňující žádné z výše uvedených dvou kritérií), musí mít negativní těhotenský test v séru do 21 dnů od zařazení do kroku 2 A

      • Souhlaste s tím, že budete praktikovat dvě přijatelné metody antikoncepce (kombinované metody vyžadují použití dvou z následujících: bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, antikoncepční houba, mužský nebo ženský kondom s přidaným spermicidním prostředkem, hormonální antikoncepce) od okamžiku podpisu smlouvy. formulář informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studijní látky, OR
      • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

17. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí souhlasit s jedním z následujících:

    • Praktikujte účinnou bariérovou antikoncepci během celého období studie a 60 kalendářních dnů po poslední dávce studijní látky, NEBO
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
18. Subjekty musí místní PI považovat za schopné dodržovat studijní plán.
19. Schopnost polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika dobře diferencovaného (WD) nebo dediferencovaného (DD) liposarkomu
2. Jakýkoli kostní sarkom jiný než osteosarkom, konvenční nebo dediferencovaný chondrosarkom.
3. Předchozí léčba specifickým inhibitorem CDK 4 nebo CDK 6 - (jako je palbociclib, abemaciclib nebo ribociclib).
4. Subjekty, které se nezotavily (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody [CTCAE v5.0] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie (kromě reziduální alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně) před zařazením do studie nebo jiné toxicity nebo závažné již existující lékařské léčby stavy (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k základnímu 2. stupni nebo vyšší průjem), u kterého se podle názoru pracoviště očekává, že PI bude bránit účasti v této studii.
5. Subjekty, které v současné době dostávají jakékoli jiné zkoumané látky.
6. Současná probíhající léčba silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A).
7. nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, známé probíhající nebo aktivní bakteriální infekce (vyžadující IV antibiotika), plísňové infekce, detekovatelné virové infekce (jako je známý HIV nebo aktivní hepatitida B nebo C) (pro zařazení se nevyžadují screeningové testy), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie (konkrétně fibrilace síní nebo ventrikulární dysrytmie kromě předčasných komorových kontrakcí) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
8. Subjekt má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční zástava.
9. Těhotné ženy a ženy, které kojí.
10. Subjekty nesmí mít aktuální důkazy o jiné malignitě, která vyžaduje léčbu.
11. Subjekty, které byly léčeny živými atenuovanými viry během 30 dnů před potvrzením způsobilosti nebo by mohly dostávat léčbu během trvání studie.