Abemaciclib für Knochen- und Weichgewebesarkom mit Cyclin-abhängiger Kinase (CDK) Pathway Alteration

Einschlusskriterien:

1. Diagnose Weichteilsarkom oder konventionelles Chondrosarkom, dedifferenziertes Chondrosarkom, Osteosarkom (siehe Ausschlusskriterien unten)
2. Metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die nicht resezierbar ist

3. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Therapien, die ein Proband hatte, aber die folgenden Anforderungen müssen erfüllt sein:

   1. Konventionelles Chondrosarkom und Low-grade-Osteosarkom: Keine Anforderungen an die Vortherapie
   2. Osteosarkom (hochgradig), dedifferenziertes Chondrosarkom: mindestens 1 vorherige Anthrazyklin-Chemotherapie, allein oder in Kombination, erforderlich entweder als adjuvante, neoadjuvante oder im metastasierten Setting.
   3. Weichteilsarkom: mindestens 1 Linie der systemischen Therapie, es sei denn, der Sarkom-Subtyp ist einer, der allgemein als nicht auf eine Standard-Chemotherapie anspricht.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. Geben Sie vor dem Eintritt in die Studie eine studienspezifische Einverständniserklärung ab

6. Dokumentierte Anomalie des CDK-Signalwegs bei einem kommerziell erhältlichen Mutationsprofilierungstest (Foundation, Tempus xT usw.), wenn dieser zuvor im Rahmen der Routine-/Standardversorgung eines Tumors (metastasiert oder primär) durchgeführt wurde, mit mindestens einem der folgenden (a und/oder B)

   1. Amplifikation von Cyclin D1 (CCND1), Cyclin D2 (CCND2), Cyclin D3 (CCND3), Cyclin-abhängiger Kinase 4 (CDK4) und/oder Cyclin-abhängiger Kinase 6 (CDK6).
   2. Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 2A (CDKN2A) homozygoter Verlust
7. Rb-positiv bestätigt durch immunhistochemische Tests von archivierten Tumorgewebeproben (Metastasen oder Primärstelle), die zentral am Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory durchgeführt wurden.
8. Alle Probanden müssen eine messbare Krankheit im Sinne von RECIST 1.1 haben. (Siehe RECIST 1.1-Kriterien in Anhang 10.
9. Die Probanden müssen außerdem innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung einen Nachweis für eine Krankheitsprogression nach RECIST 1.1 oder innerhalb der letzten 6 Monate eine Neudiagnose gehabt haben (siehe Kriterien von Schritt 1 in Bezug auf frühere Therapielinien).
10. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Registrierung ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich.
11. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Einschreibung ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen erforderlich.
12. Mindestens 14 Tage nach der Operation und keine signifikanten Wundheilungsprobleme, die ein Infektionsrisiko darstellen würden.
13. Probanden mit Hirnmetastasen, die mit einer definitiven Operation oder Bestrahlung behandelt wurden und seit 3 ​​Monaten klinisch stabil sind, sind teilnahmeberechtigt.
14. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

15. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert (ULN gibt die institutionelle Obergrenze des Normalen an):

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l

    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl

      A. Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes Erythrozytentransfusionen erhalten, um diesen Hämoglobinwert zu erreichen. Die Erstbehandlung darf frühestens am Tag nach der Erythrozytentransfusion beginnen.

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN

      A. Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin von ≤2,0-mal ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.

    • Aspartataminotransferase (AST)(SGOT)/Alaninaminotransferase (ALT)(SGPT) ≤ 3 x institutioneller ULN
    • Nierenfunktion (mindestens eine der folgenden): Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault), geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 (MDRD- oder Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Formel) oder tatsächliche CrCl, bestimmt durch 24-Stunden-Urinsammlung

16. Weibliche Probanden müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

    • Postmenopausal für mindestens ein Jahr vor der Einschreibung, ODER
    • Chirurgisch steril (d.h. einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen wurden), ODER

    • Wenn das Subjekt im gebärfähigen Alter ist (definiert als nicht erfüllt eines der beiden oben genannten Kriterien), muss innerhalb von 21 Tagen nach der Registrierung in Schritt 2 ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen UND

      • Stimmen Sie zu, zwei akzeptable Verhütungsmethoden zu praktizieren (Kombinationsmethoden erfordern die Verwendung von zwei der folgenden: Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Verhütungsschwamm, Kondom für Mann oder Frau mit hinzugefügtem Spermizid, hormonelles Verhütungsmittel) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmittels ODER
      • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

17. Männliche Probanden, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen:

    • Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Kontrazeption während des gesamten Studienzeitraums und bis 60 Kalendertage nach der letzten Dosis des Studienmittels ODER
    • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
18. Die Probanden müssen vom lokalen PI als in der Lage angesehen werden, den Studienplan einzuhalten.
19. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose eines gut differenzierten (WD) oder dedifferenzierten (DD) Liposarkoms
2. Jedes andere Knochensarkom als Osteosarkom, konventionelles oder dedifferenziertes Chondrosarkom.
3. Vorherige Behandlung mit einem spezifischen CDK 4- oder CDK 6-Inhibitor - (wie Palbociclib, Abemaciclib oder Ribociclib).
4. Probanden, die sich nicht erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] Grad ≤1) von den akuten Wirkungen einer Chemotherapie (außer Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2) vor der Aufnahme oder anderer Toxizität oder schwerwiegender vorbestehender medizinischer Behandlung Erkrankung(en) (z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Dyspnoe im Ruhezustand oder Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Studienbeginn Grad 2 ergibt oder stärkerer Durchfall), die nach Meinung des Standort-PI voraussichtlich die Teilnahme an dieser Studie ausschließen.
5. Probanden, die derzeit andere Prüfsubstanzen erhalten.
6. Aktuelle laufende Behandlung mit starken Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A).
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, bekannte laufende oder aktive bakterielle Infektion (die intravenöse Antibiotika erfordert), Pilzinfektion, nachweisbare Virusinfektion (wie bekanntes HIV oder aktive Hepatitis B oder C) (Screening-Tests sind für die Einschreibung nicht erforderlich), symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (insbesondere Vorhofflimmern oder ventrikuläre Rhythmusstörungen außer ventrikulären vorzeitigen Kontraktionen) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
8. Das Subjekt hat eine persönliche Vorgeschichte mit einem der folgenden Zustände: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.
9. Schwangere Frauen und Frauen, die stillen.
10. Die Probanden dürfen keine aktuellen Hinweise auf eine andere behandlungsbedürftige bösartige Erkrankung haben.
11. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der Bestätigung der Eignung eine Behandlung mit attenuierten Lebendviren erhalten haben oder die Behandlung möglicherweise während der Dauer der Studie erhalten.