Abemaciclib csont- és lágyszöveti szarkóma kezelésére ciklinfüggő kináz (CDK) útvonal-változással

Bevételi kritériumok:

1. Lágyszöveti szarkóma vagy hagyományos chondrosarcoma, dedifferenciált chondrosarcoma, osteosarcoma diagnózisa (lásd alább a kizárási kritériumokat)
2. Áttétes vagy lokálisan előrehaladott betegség, amely nem reszekálható

3. Nincs korlátozva az alany által végzett korábbi terápiák száma, de a következő követelményeknek kell megfelelniük:

   1. Hagyományos chondrosarcoma és alacsony fokú osteosarcoma: Nincsenek követelmények az előzetes kezeléssel kapcsolatban
   2. Osteosarcoma (magas fokú), dedifferenciált chondrosarcoma: legalább 1 előzetes antraciklin kemoterápia, önmagában vagy kombinációban, adjuvánsként, neoadjuvánsként vagy metasztatikus környezetben.
   3. Lágyszöveti szarkóma: legalább 1 sor szisztémás terápia, kivéve, ha a szarkóma altípusa olyan, amely általában nem reagál a standard kemoterápiára.
4. Életkor ≥ 18 év.
5. A vizsgálatba való belépés előtt adjon konkrét beleegyezést a vizsgálathoz

6. Dokumentált CDK-útvonal-rendellenesség egy kereskedelmi forgalomban kapható mutációs profilozó teszten (Foundation, Tempus xT stb.), ha korábban a daganat rutin/standard ellátásának részeként (metasztatikus vagy primer) végezték, és a következők legalább egyikével rendelkezik (a és/vagy b)

   1. Ciklin D1 (CCND1), ciklin D2 (CCND2), ciklin D3 (CCND3), ciklin függő kináz 4 (CDK4) és/vagy ciklin függő kináz 6 (CDK6) amplifikáció
   2. Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) homozigóta elvesztése
7. Rb pozitív megerősítést nyert az archivált daganatszövetminták (metasztatikus vagy elsődleges hely) immunhisztokémiai vizsgálata, amelyet központilag a Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratoryban végeztek.
8. Minden alanynak mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint. (Lásd a RECIST 1.1 kritériumait a 10. függelékben.
9. Az alanyoknál a RECIST 1.1 által a betegség progresszióját a felvételt követő 6 hónapon belül, vagy az elmúlt 6 hónapban újonnan diagnosztizálták (lásd az 1. lépés kritériumait a korábbi terápiás vonalakkal kapcsolatban).
10. Az utolsó kemoterápiás adag és a felvétel között legalább 21 napos kimosódási időszaknak kell eltelnie.
11. A sugárterápia befejezése és a felvétel között legalább 14 napos kimosódási időszak szükséges.
12. Legalább 14 nappal a műtét után, és nincs olyan jelentős sebgyógyulási probléma, amely fertőzésveszélyt jelentene.
13. Azok az agyi áttéttel rendelkező alanyok, akiket végleges műtéttel vagy besugárzással kezeltek, és 3 hónapig klinikailag stabilak voltak, alkalmasak.
14. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1

15. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint (az ULN a normál érték felső határát jelzi):

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/l

    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl

      a. A vizsgáló döntése alapján a betegek vörösvértest-transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a hemoglobinszintet. Az első kezelést nem szabad korábban, mint az eritrocita transzfúziót követő napon megkezdeni.

    • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Vérlemezkék ≥ 100 x 10^9/L

    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN

      a. Azok a Gilbert-szindrómában szenvedő betegek, akiknél az összbilirubin ≤ 2,0-szerese a normálérték határértékének, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van.

    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (SGOT)/alanin-aminotranszferáz (ALT) (SGPT) ≤ 3x intézményi ULN
    • Vesefunkció (az alábbiak közül legalább egy): Becsült kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc (Cockcroft-Gault), becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥ 30 ml/perc/1,73 m^2 (MDRD vagy Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) képlet), vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel meghatározott tényleges CrCl

16. A női tantárgyaknak meg kell felelniük az alábbiak egyikének:

    • A beiratkozás előtt legalább egy évvel posztmenopauzás, VAGY
    • Sebészetileg steril (pl. méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon esett át), VAGY

    • Ha az alany fogamzóképes (amely a fenti két kritérium egyikének sem felel meg), negatív szérum terhességi tesztet kell kapnia a 2. lépésbe való felvételt követő 21 napon belül ÉS

      • Megállapodnak abban, hogy két elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (a kombinált módszerek az alábbiak közül kettő használatát igénylik: rekeszizom spermiciddel, méhnyak sapka spermiciddel, fogamzásgátló szivacs, férfi vagy női óvszer spermicid szerrel, hormonális fogamzásgátló) a szerződés aláírásától számítva. tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap a vizsgálati szer utolsó adagját követő 90 napon belül, VAGY
      • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)

17. A férfi alanyoknak még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz vazektómia utáni állapot), el kell fogadniuk a következők egyikét:

    • Hatékony fogamzásgátlás gyakorlása a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgált szer utolsó adagját követő 60 naptári napon belül, VAGY
    • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, ovuláció utáni módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.)
18. A helyi PI-nek úgy kell tekintenie, hogy az alanyok képesek megfelelni a tanulmányi tervnek.
19. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége

Kizárási kritériumok:

1. Jól differenciált (WD) vagy dedifferenciált (DD) liposarcoma diagnózisa
2. Bármilyen csontszarkóma, kivéve az osteosarcomát, a hagyományos vagy dedifferenciált chondrosarcomát.
3. Előzetes kezelés specifikus CDK 4 vagy CDK 6 gátlóval - (például palbociclib, abemaciclib vagy ribociclib).
4. Azok az alanyok, akik nem gyógyultak meg (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE v5.0] ≤1-es fokozat) a kemoterápia akut hatásaiból (kivéve a reziduális alopecia vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátia) vagy más toxicitásból vagy súlyos, már meglévő egészségügyi problémából. állapot(ok) (például intersticiális tüdőbetegség, súlyos légszomj nyugalomban vagy oxigénterápiát igényel, a kórelőzményben a gyomor- vagy vékonybelet érintő nagy műtéti reszekció, vagy már fennálló Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa, vagy olyan krónikus állapot, amely a kiindulási 2. fokozatot eredményezi vagy nagyobb hasmenés), amely a helyszín véleménye szerint a PI várhatóan kizárja a vizsgálatban való részvételt.
5. Azok az alanyok, akik jelenleg bármilyen más vizsgálószert kapnak.
6. Jelenleg folyamatban lévő kezelés erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) induktorokkal vagy inhibitorokkal.
7. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, ismert, folyamatban lévő vagy aktív bakteriális fertőzés (iv. antibiotikumot igénylő), gombás fertőzés, kimutatható vírusfertőzés (például ismert HIV vagy aktív hepatitis B vagy C) (szűrővizsgálatok nem szükségesek a felvételhez), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, szívritmuszavar (konkrétan pitvarfibrilláció vagy kamrai ritmuszavarok, kivéve a kamrai idő előtti összehúzódásokat), vagy pszichiátriai betegségek/társas helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelmények teljesítését.
8. Az alanynak személyes anamnézisében szerepel a következő állapotok bármelyike: cardiovascularis etiológiájú ájulás, kóros eredetű kamrai aritmia (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), vagy hirtelen szívmegállás.
9. Terhes nők és szoptató nők.
10. Az alanyoknak nem lehetnek aktuális bizonyítékai más, kezelést igénylő rosszindulatú daganatra.
11. Azok az alanyok, akik a jogosultság megerősítését megelőző 30 napon belül élő attenuált vírusokkal kezeltek, vagy a vizsgálat időtartama alatt kaphatnak kezelést.