Abemaciclib pour le sarcome des os et des tissus mous avec altération de la voie de la kinase dépendante de la cycline (CDK)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de sarcome des tissus mous ou chondrosarcome conventionnel, chondrosarcome dédifférencié, ostéosarcome (voir critères d'exclusion ci-dessous)
2. Maladie métastatique ou localement avancée non résécable

3. Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs qu'un sujet peut avoir reçus, mais les conditions suivantes doivent être remplies :

   1. Chondrosarcome conventionnel et ostéosarcome de bas grade : aucune exigence concernant un traitement antérieur
   2. Ostéosarcome (haut grade), Chondrosarcome dédifférencié : au moins 1 antécédent de chimiothérapie par anthracycline, seule ou en association, nécessaire soit en adjuvant, en néoadjuvant ou en situation métastatique.
   3. Sarcome des tissus mous : au moins 1 ligne de traitement systémique, à moins que le sous-type de sarcome ne soit généralement considéré comme ne répondant pas à la chimiothérapie standard.
4. Âge ≥ 18 ans.
5. Fournir un consentement éclairé spécifique à l'étude avant l'entrée à l'étude

6. Anomalie documentée de la voie CDK sur un test de profilage de mutation disponible dans le commerce (Foundation, Tempus xT, etc.), si effectué précédemment dans le cadre des soins de routine/standard sur la tumeur (métastatique ou primaire), ayant au moins l'un des éléments suivants (a et/ou b)

   1. Amplification de la cycline D1 (CCND1), de la cycline D2 (CCND2), de la cycline D3 (CCND3), de la kinase dépendante de la cycline 4 (CDK4) et/ou de la kinase dépendante de la cycline 6 (CDK6)
   2. Perte homozygote de l'inhibiteur de kinase dépendante de la cycline 2A (CDKN2A)
7. Rb positif confirmé par des tests immunohistochimiques d'échantillons de tissu tumoral archivés (site métastatique ou primaire) effectués de manière centralisée au laboratoire de médecine de précision du Medical College of Wisconsin.
8. Tous les sujets doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1. (Voir les critères RECIST 1.1 en annexe 10.
9. Les sujets doivent également avoir eu des preuves de progression de la maladie par RECIST 1.1 dans les 6 mois suivant l'inscription, ou nouvellement diagnostiqués au cours des 6 derniers mois (se référer aux critères de l'étape 1 concernant les lignes de traitement précédentes).
10. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie et l'inscription.
11. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est requise entre la fin de la radiothérapie et l'inscription.
12. Au moins 14 jours après la chirurgie et absence de problèmes importants de cicatrisation des plaies qui poseraient un risque d'infection.
13. Les sujets présentant des métastases cérébrales qui ont été traités par chirurgie ou radiothérapie définitive et qui sont cliniquement stables depuis 3 mois sont éligibles.
14. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

15. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (LSN indique la limite supérieure institutionnelle de la normale) :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L

    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL

      un. Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine à la discrétion de l'investigateur. Le traitement initial ne doit pas commencer avant le lendemain de la transfusion d'érythrocytes.

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN

      un. Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.

    • Aspartate aminotransférase (AST)(SGOT)/alanine aminotransférase (ALT)(SGPT) ≤ 3 x LSN institutionnelle
    • Fonction rénale (au moins un des éléments suivants) : clairance estimée de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault), débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 (formule MDRD ou Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)), ou ClCr réelle telle que déterminée par la collecte d'urine sur 24 heures

16. Les sujets féminins doivent répondre à l'un des critères suivants :

    • Postménopause depuis au moins un an avant l'inscription, OU
    • Chirurgicalement stérile (c.-à-d. subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale), OU

    • Si le sujet est en âge de procréer (défini comme ne satisfaisant à aucun des deux critères ci-dessus), doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étape 2 ET

      • Accepter de pratiquer deux méthodes de contraception acceptables (les méthodes combinées nécessitent l'utilisation de deux des éléments suivants : diaphragme avec spermicide, cape cervicale avec spermicide, éponge contraceptive, préservatif masculin ou féminin avec agent spermicide ajouté, contraceptif hormonal) à compter de la signature de la formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose de l'agent de l'étude, OU
      • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, postovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

17. Les sujets masculins, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut après vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

    • Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période d'étude et pendant 60 jours calendaires après la dernière dose d'agent d'étude, OU
    • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulatoires] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
18. Les sujets doivent être jugés capables de se conformer au plan d'étude par le PI local.
19. Capacité à avaler des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de liposarcome bien différencié (WD) ou dédifférencié (DD)
2. Tout sarcome osseux autre que l'ostéosarcome, le chondrosarcome conventionnel ou dédifférencié.
3. Traitement antérieur avec un inhibiteur spécifique de CDK 4 ou CDK 6 - (tel que le palbociclib, l'abémaciclib ou le ribociclib).
4. - Sujets qui ne se sont pas rétablis (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE v5.0] Grade ≤ 1) des effets aigus de la chimiothérapie (à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2) avant l'inscription, ou d'une autre toxicité ou d'un état médical préexistant grave condition(s) (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou une maladie chronique préexistante entraînant un grade 2 au départ ou diarrhée plus élevée) qui, de l'avis du PI du site, devrait empêcher la participation à cette étude.
5. Sujets recevant actuellement d'autres agents expérimentaux.
6. Traitement en cours avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A).
7. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection bactérienne en cours ou active connue (nécessitant des antibiotiques IV), une infection fongique, une infection virale détectable (telle qu'un VIH connu ou une hépatite B ou C active) (les tests de dépistage ne sont pas requis pour l'inscription), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque (en particulier, fibrillation auriculaire ou troubles du rythme ventriculaire, à l'exception des contractions ventriculaires prématurées), ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
8. Le sujet a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), ou arrêt cardiaque soudain.
9. Femmes enceintes et femmes qui allaitent.
10. Les sujets ne doivent pas avoir de preuves actuelles d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement.
11. Sujets qui ont reçu un traitement avec des virus vivants atténués dans les 30 jours précédant la confirmation de l'éligibilité ou qui pourraient recevoir le traitement pendant toute la durée de l'essai.