SBRT som vaccination mot metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

• Undertecknat skriftligt informerat samtycke
• Vill och kan ge informerat samtycke
• Ålder ≥ 18 år
• Målgrupp
• Histologisk bekräftelse av melanom
• Avancerad inoperabel (AJCC steg III eller IV) sjukdom (kutan, slemhinna, akral eller okulär)
• Stabil sjukdom eller progression (RECIST 1.1) efter anti-PD-1 monoterapi (≥ 16 veckor och ≥ 2 CT-bedömningar). Den maximala tidsperioden för anti-PD-1 monoterapi, före protokollbehandling, får inte överstiga 2 månader.
• Tidigare systemisk behandlingsregim i avancerad/metastaserad miljö är tillåten (BRAF-hämmare, kemoterapi, cytokin-/biologisk terapi eller klinisk prövning)
• Tidigare behandling med anti-CTLA-4 checkpoint-hämmare är tillåten
• Minst 2 eller fler mätbara lesioner enligt RECIST 1.1, med minst 1 lesion tillgänglig för klinisk, amerikansk eller CT-styrd nålbiopsi. Om 2 lesioner måste en av dessa mäta 4 cm i maximal diameter och vara mottaglig för biopsi; denna lesion kommer också att användas för bestämning av abskopal effekt. Annars, om 3 eller fler lesioner är närvarande, kommer en lesion att få SBRT, den andra lesionen kommer att användas för radiografisk abskopisk responsbedömning och den tredje lesionen kommer att användas för biopsier före och efter behandling.
• ECOG-prestandastatus på 0-1

Exklusions kriterier:

• Undantag för målsjukdomar
• Tidigare strålning inom 6 månader efter inskrivningen (exklusive hjärnmetastaser), eller när som helst till någon av de 3 lesionerna för behandling/bedömning
• Om patienten har >1 lesion som kräver omedelbar/brådskande behandling med RT på grund av nuvarande eller överhängande kliniska konsekvenser (okontrollerad smärta, risk för funktionsförlust), kommer en sådan patient inte att inkluderas i denna studie

• Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

  • Stor toxicitet från tidigare anti-PD-1 som utesluter fortsatt anti-PD-1-terapi.
  • Graviditet eller oförmåga att använda preventivmedel (om fertil ålder)
  • Varje aktiv eller nyligen anamnes på en känd eller misstänkt autoimmun sjukdom eller nyligen anamnes på ett syndrom som krävde systemiska kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressiva läkemedel förutom syndrom som inte skulle förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger . Försökspersoner med vitiligo eller typ I-diabetes mellitus eller kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning får anmälas. Patienter med psoriasis som inte kräver aktiv, systemisk behandling är tillåtna.
  • Alla tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Inhalerade steroider och adrenalersättningssteroiddoser upp till 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
  • Okontrollerad binjurebarksvikt
  • Krav på antikoagulering med Coumadin, lågmolekylära heparin- och antitrombinhämmare accepteras om antikoaguleringen har varit stabil i minst 4 veckor och ingen nyligen anamnes på tidigare blödningskomplikationer.
  • Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats såsom basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen, bröstcancer eller lågrisk Gleason 6 prostatacancer
  • Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS); Alla positivt test för hepatit B eller hepatit C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion
  • Känt medicinskt tillstånd (t.ex. ett tillstånd i samband med diarré eller akut divertikulit) som, enligt utredarens åsikt, skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller stör tolkningen av säkerhetsresultat
  • Större operation (d.v.s. nefrektomi) mindre än 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
  • Anticancerterapi mindre än 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller palliativ, fokal strålbehandling mindre än 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
  • Förekomst av eventuella toxiciteter som tillskrivs tidigare immunterapi, förutom alopeci, som inte har försvunnit till grad 1 (NCI CTCAE v4) eller baslinjen före administrering av studieläkemedlet

• Fysikaliska och laboratorietestresultat: Något av följande laboratorietestresultat:

  • WBC < 2 000/mm3
  • Neutrofiler < 1 500/mm3
  • Blodplättar < 100 000/mm3
  • ASAT eller ALAT > 3 x ULN (> 5 x ULN om levermetastaser finns)
  • Totalt bilirubin > 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin > 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance < 40 ml/min (mätt eller beräknad med Cockroft-Gaults formel)
• Allergier och biverkningar: Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp eller studieläkemedelskomponenter

• Andra uteslutningskriterier

  • Fångar eller försöksperson som är ofrivilligt fängslade
  • Ej lämplig för SBRT-behandling
  • Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk sjukdom