SBRT como vacuna para el melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado
• Edad ≥ 18 años
• Población objetivo
• Confirmación histológica de melanoma
• Enfermedad avanzada irresecable (AJCC Etapa III o IV) (cutánea, mucosa, acral u ocular)
• Enfermedad estable o progresión (RECIST 1.1) tras monoterapia anti-PD-1 (≥ 16 semanas y ≥ 2 valoraciones por TC). El período de tiempo máximo sin monoterapia anti-PD-1, antes de la terapia del protocolo, no puede exceder los 2 meses.
• Se permite un régimen de tratamiento sistémico previo en el entorno avanzado/metastásico (inhibidor de BRAF, quimioterapia, citocina/terapia biológica o ensayo clínico)
• Se permite el tratamiento previo con inhibidor del punto de control anti-CTLA-4
• Mínimo de 2 o más lesiones medibles según RECIST 1.1, con al menos 1 lesión accesible para biopsia con aguja guiada por ecografía o tomografía computarizada. Si hay 2 lesiones, entonces una de ellas debe medir 4 cm de diámetro máximo y ser susceptible de biopsia; esta lesión también se utilizará para la determinación del efecto abscopal. De lo contrario, si hay 3 o más lesiones presentes, una lesión recibirá SBRT, la 2.ª lesión se utilizará para la evaluación de la respuesta abscopal radiográfica y la 3.ª lesión se utilizará para las biopsias previas y posteriores al tratamiento.
• Estado de rendimiento ECOG de 0-1

Criterio de exclusión:

• Excepciones de enfermedades objetivo
• Radiación previa dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción (excluyendo metástasis cerebrales), o en cualquier momento a una de las 3 lesiones para tratamiento/evaluación
• Si el paciente tiene > 1 lesión que requiere tratamiento inmediato/urgente con RT debido a consecuencias clínicas presentes o inminentes (dolor no controlado, riesgo de pérdida de función), dicho paciente no se inscribirá en este ensayo.

• Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

  • Toxicidad importante por anti-PD-1 previo que impide la continuación de la terapia anti-PD-1.
  • Embarazo o incapacidad para usar métodos anticonceptivos (si está en edad fértil)
  • Cualquier historial activo o reciente de una enfermedad autoinmune conocida o sospechada o historial reciente de un síndrome que requirió corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) o medicamentos inmunosupresores, excepto para síndromes que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo . Los sujetos con vitíligo o diabetes mellitus tipo I o hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal pueden inscribirse. Se permiten pacientes con psoriasis que no requieran un tratamiento sistémico activo.
  • Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal de hasta 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
  • Insuficiencia suprarrenal no controlada
  • Se aceptará el requisito de anticoagulación con Coumadin, heparina de bajo peso molecular e inhibidores de la antitrombina si la anticoagulación se ha mantenido estable durante al menos 4 semanas y no hay antecedentes recientes de complicaciones hemorrágicas previas.
  • Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino, mama o cáncer de próstata Gleason 6 de bajo riesgo.
  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido; Cualquier prueba positiva para el virus de la hepatitis B o la hepatitis C que indique una infección aguda o crónica
  • Condición médica conocida (por ejemplo, una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
  • Cirugía mayor (es decir, nefrectomía) menos de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Terapia contra el cáncer menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o radioterapia focal paliativa menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Presencia de cualquier toxicidad atribuida a la inmunoterapia previa, distinta de la alopecia, que no se haya resuelto a Grado 1 (NCI CTCAE v4) o al valor inicial antes de la administración del fármaco del estudio

• Resultados de pruebas físicas y de laboratorio: Cualquiera de los siguientes resultados de pruebas de laboratorio:

  • Leucocitos < 2000/mm3
  • Neutrófilos < 1.500/mm3
  • Plaquetas < 100.000/mm3
  • AST o ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Bilirrubina total > 1,5 x LSN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica > 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina < 40 ml/min (medido o calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault)
• Alergias y reacciones adversas al fármaco: antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal o componente del fármaco del estudio

• Otros criterios de exclusión

  • Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
  • No apto para tratamiento SBRT
  • Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física