SBRT como Vacinação para Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado
• Idade ≥ 18 anos
• População alvo
• Confirmação histológica de melanoma
• Doença irressecável avançada (AJCC Estágio III ou IV) (cutânea, mucosa, acral ou ocular)
• Doença estável ou progressão (RECIST 1.1) após monoterapia anti-PD-1 (≥ 16 semanas e ≥ 2 avaliações de TC). O período máximo sem monoterapia anti-PD-1, antes da terapia de protocolo, não pode exceder 2 meses.
• Regime de tratamento sistêmico prévio no cenário avançado/metastático é permitido (inibidor de BRAF, quimioterapia, citocina/terapia biológica ou ensaio clínico)
• O tratamento prévio com inibidor do checkpoint anti-CTLA-4 é permitido
• Mínimo de 2 ou mais lesões mensuráveis ​​por RECIST 1.1, com pelo menos 1 lesão acessível para biópsia por agulha clínica, US ou guiada por TC. Se 2 lesões, então uma delas deve medir 4cm de diâmetro máximo e ser passível de biópsia; esta lesão também será utilizada para determinação do efeito abscopal. Caso contrário, se 3 ou mais lesões estiverem presentes, uma lesão receberá SBRT, a 2ª lesão será usada para avaliação da resposta abscopal radiográfica e a 3ª lesão será usada para biópsias pré e pós-tratamento.
• Status de desempenho ECOG de 0-1

Critério de exclusão:

• Exceções de doença-alvo
• Radiação prévia dentro de 6 meses após a inscrição (excluindo metástases cerebrais), ou a qualquer momento para uma das 3 lesões para tratamento/avaliação
• Se o paciente tiver > 1 lesão que requer tratamento imediato/urgente com RT devido a consequências clínicas presentes ou iminentes (dor descontrolada, risco de perda de função), tal paciente não será incluído neste estudo

• Histórico médico e doenças concomitantes

  • Toxicidade maior de anti-PD-1 anterior que impede a continuação da terapia anti-PD-1.
  • Gravidez ou incapacidade de usar métodos contraceptivos (se estiver em idade fértil)
  • Qualquer história ativa ou recente de uma doença autoimune conhecida ou suspeita ou história recente de uma síndrome que requere corticosteroides sistêmicos (> 10 mg diários equivalentes à prednisona) ou medicamentos imunossupressores, exceto para síndromes que não seriam esperadas de recorrência na ausência de um desencadeador externo . Indivíduos com vitiligo ou diabetes mellitus tipo I ou hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requerem apenas reposição hormonal podem se inscrever. Pacientes com psoríase que não requerem tratamento sistêmico ativo são permitidos.
  • Qualquer condição que exija tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios e doses de esteroides de reposição adrenal de até 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
  • Insuficiência adrenal descontrolada
  • A exigência de anticoagulação com Coumadin, heparina de baixo peso molecular e inibidores de antitrombina será aceita se a anticoagulação estiver estável por pelo menos 4 semanas e sem história recente de complicações hemorrágicas anteriores.
  • Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou câncer de próstata Gleason 6 de baixo risco
  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS); Qualquer teste positivo para o vírus da hepatite B ou C que indique infecção aguda ou crônica
  • Condição médica conhecida (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança
  • Cirurgia de grande porte (ou seja, nefrectomia) menos de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • Terapia anti-câncer menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou paliativa, radioterapia focal menos de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
  • Presença de quaisquer toxicidades atribuídas à imunoterapia anterior, exceto alopecia, que não foram resolvidas para Grau 1 (NCI CTCAE v4) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo

• Achados de exames físicos e laboratoriais: Qualquer um dos seguintes achados de exames laboratoriais:

  • GB < 2.000/mm3
  • Neutrófilos < 1.500/mm3
  • Plaquetas < 100.000/mm3
  • AST ou ALT > 3 x LSN (> 5 x LSN se houver metástases hepáticas)
  • Bilirrubina total > 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica > 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina < 40 mL/min (medida ou calculada pela fórmula de Cockroft-Gault)
• Alergias e reações adversas a medicamentos: História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal ou componentes do medicamento em estudo

• Outros critérios de exclusão

  • Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
  • Não é adequado para tratamento SBRT
  • Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física