SBRT come vaccinazione per il melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato
• Disposto e in grado di fornire il consenso informato
• Età ≥ 18 anni
• Popolazione bersaglio
• Conferma istologica di melanoma
• Malattia avanzata non resecabile (stadio AJCC III o IV) (cutanea, mucosa, acrale o oculare)
• Malattia stabile o progressione (RECIST 1.1) dopo monoterapia anti-PD-1 (≥ 16 settimane e ≥ 2 valutazioni CT). Il periodo di tempo massimo senza monoterapia anti-PD-1, prima della terapia del protocollo, non può superare i 2 mesi.
• È consentito un precedente regime di trattamento sistemico nel contesto avanzato/metastatico (inibitore di BRAF, chemioterapia, terapia con citochine/biologica o sperimentazione clinica)
• È consentito un precedente trattamento con inibitore del checkpoint anti-CTLA-4
• Almeno 2 o più lesioni misurabili secondo RECIST 1.1, con almeno 1 lesione accessibile per agobiopsia clinica, ecografica o guidata da TC. Se 2 lesioni, una di queste deve misurare 4 cm di diametro massimo ed essere suscettibile di biopsia; questa lesione sarà utilizzata anche per la determinazione dell'effetto abscopale. Altrimenti, se sono presenti 3 o più lesioni, una lesione riceverà SBRT, la seconda lesione verrà utilizzata per la valutazione della risposta abscopale radiografica e la terza lesione verrà utilizzata per le biopsie pre e post-trattamento.
• ECOG Performance Status di 0-1

Criteri di esclusione:

• Eccezioni per malattie bersaglio
• Radiazione precedente entro 6 mesi dall'arruolamento (escluse le metastasi cerebrali) o in qualsiasi momento a una delle 3 lesioni per trattamento/valutazione
• Se il paziente ha > 1 lesione che richiede una gestione immediata/urgente con RT a causa di conseguenze cliniche presenti o imminenti (dolore incontrollato, rischio di perdita della funzione), tale paziente non sarà arruolato in questo studio

• Storia medica e malattie concomitanti

  • Maggiore tossicità da precedente anti-PD-1 che preclude la continuazione della terapia anti-PD-1.
  • Gravidanza o incapacità di usare la contraccezione (se in età fertile)
  • Qualsiasi storia attiva o recente di una malattia autoimmune nota o sospetta o storia recente di una sindrome che ha richiesto corticosteroidi sistemici (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o farmaci immunosoppressori ad eccezione delle sindromi che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno . Possono iscriversi soggetti con vitiligine o diabete mellito di tipo I o ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richieda solo la sostituzione ormonale. Sono ammessi pazienti con psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico attivo.
  • - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria e dosi di steroidi sostitutivi surrenali fino a 10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
  • Insufficienza surrenalica incontrollata
  • Il requisito per l'anticoagulazione con Coumadin, eparina a basso peso molecolare e inibitori antitrombinici sarà accettato se l'anticoagulazione è stata stabile per almeno 4 settimane e nessuna storia recente di precedenti complicanze emorragiche.
  • Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice, della mammella o carcinoma prostatico Gleason 6 a basso rischio
  • Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS); Qualsiasi test positivo per il virus dell'epatite B o dell'epatite C che indichi un'infezione acuta o cronica
  • Condizione medica nota (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza
  • Intervento chirurgico maggiore (ad es. nefrectomia) meno di 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
  • Terapia anticancro meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o radioterapia palliativa focale meno di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
  • Presenza di qualsiasi tossicità attribuita a precedente immunoterapia, diversa dall'alopecia, che non si è risolta al Grado 1 (NCI CTCAE v4) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio

• Risultati dei test fisici e di laboratorio: uno qualsiasi dei seguenti risultati dei test di laboratorio:

  • GB < 2.000/mm3
  • Neutrofili < 1.500/mm3
  • Piastrine < 100.000/mm3
  • AST o ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche)
  • Bilirubina totale > 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina < 40 mL/min (misurata o calcolata con la formula di Cockroft-Gault)
• Allergie e reazioni avverse al farmaco: anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale o componente del farmaco oggetto dello studio

• Altri criteri di esclusione

  • Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
  • Non adatto per il trattamento SBRT
  • Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica