Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering i rumslig uppmärksamhet efter stroke (r-TMS)

BAKGRUND: En frekvent och invalidiserande funktionsnedsättning hos personer som fått förvärvad hjärnskada efter stroke är vänster hemispatial neglekt (LHSN). LHSN är ett spatiellt uppmärksamt syndrom som kännetecknas av en minskad förmåga att närvara, uppfatta och medvetet representera det vänstra kontralesionala utrymmet, i frånvaro av ett primärt sensoriskt underskott. Vanligtvis beror LHSN på en lesion på den högra nedre parietala cortexen och/eller på de högra fronto-parietalområdena. Vidare vid stroke är LHSN ofta förknippat med en blandning av uppmärksamhets- och motoriska brister som leder till komplexa kognitiva och beteendemässiga bilder, vilket till och med kan störa administreringen av standardkognitiva behandlingar för LHSN. Flera studier har dock redan visat effekten av rehabiliteringsbehandlingar på patienter med LHSN när det gäller att minska funktionsnedsättningen, med hjälp av olika rehabiliteringstekniker och bedömningstester. Rehabiliteringsteknikerna kan särskiljas, i enlighet med de verktyg som används i: kognitiva behandlingar (dvs. visuell skanningsträning) och icke-invasiva hjärnstimuleringsmetoder (dvs. r-TMS). Konventionella kognitiva behandlingar (CCT) för LHSN involverar olika typer av övningar som syftar till att minska uppmärksam bias för det ipsilesionala utrymmet och/eller främja medvetenhet om kontralesionalt utrymme genom en kontinuerlig träning av patientens rumsliga utforskande förmågor. Istället är TMS en icke-invasiv metod för att modulera excitabiliteten i hjärnbarken. Frekvensen av TMS-puls bestämmer typen av modulering på hjärnbarken (dvs. hämmande <1 Hz; excitatorisk > 5 Hz). Det mest använda TMS-paradigmet för rehabilitering av LHSN är r-TMS (repetitiv transkraniell magnetisk stimulering) och den är baserad på modellen för den interhemisfäriska konkurrensen. Enligt modellen är de cerebrala områdena som ansvarar för rumslig orientering kontralaterala till det bevakade hemifältet (dvs. de vänstra hjärnområdena är ansvariga för den rumsliga orienteringen mot det högra hemifältet) och utövar en reciprok interhemisfärisk hämning. Vänster och höger fronto-parietal cortex är en del av ett intra-hemisfäriskt nätverk, som tillsammans med en parietal inter-hemisfärisk väg styr den rumsliga orienteringen. I synnerhet orsakar en lesion på den högra parietalcortexen inhibering av den vänstra parietalcortexen och därför en patologisk överaktivering av den senare.

Enligt modellen hämmar denna vänsteröveraktivering den högra kontralaterala neurala aktiviteten, som en ökning av den friska hemisfärens hämningsaktivitet på den skadade hemisfären. Av dessa skäl, i LHSN, bestäms en patologisk orientering eller patologisk uppmärksamhetsbias mot höger hemifält efter höger stroke. Ofta syftade r-TMS-behandlingarna till att återbalansera den inter-hemisfäriska konkurrensen genom en stimulering av den parietal-parietala vägen, särskilt att hämma de intakta områdena i den vänstra parietala cortex. Resultaten visade signifikanta förbättringar efter behandlingen i flera neuropsykologiska och beteendemässiga tester. I synnerhet visade en nyligen genomförd studie hur lågfrekvent r-TMS på de intakta kontralesionala parietalområdena minskade de kliniska symtomen på LHSN efter 10 behandlingstillfällen. Förbättringarna var stabila 15 dagar efter behandlingen.

Trots bevis på effekt av enstaka behandling på kognitiva symtom på LHSN, är många författare överens om att användningen av olika rehabiliteringstekniker på samma patient är användbara för att generalisera klinisk förbättring och har en större potential för att minska långsiktigt globalt handikapp. I litteraturen testade dock endast ett fåtal studier effekter av kombinerade interventioner på LHSN. Här syftar vi till att bedöma effektiviteten av ett nytt rehabiliteringsprotokoll, baserat på r-TMS i kombination med en CCT, baserat på visuell skanningsträning AIMS

Att jämföra effekten av en kombinerad r-TMS- och CCT-intervention som syftar till att minska kognitiva symtom på LHSN, i ett urval av patienter med höger stroke med LHSN, inom ramen för en RCT.

Att utvärdera den långsiktiga effekten av interventionen Att utvärdera effekten av interventionen på andra kliniska mått (aktivitet i det dagliga livet, uppmärksamma och motoriska funktioner) och på psykofysiologiska index.

METODER: Multicenter, Randomized Controller Trial, med blindbedömningar på pre-test, post-test och på 3 månaders uppföljning.

POPULATION: Höger strokepatienter med kliniska tecken på LHSN INTERVENTION: Hämmande lågfrekvent r-TMS på den intakta vänstra parietala cortex kombinerat med en konventionell kognitiv behandling (visuell skanningsträning) under 2 veckor. Multidisciplinär bedömning med kliniska och psykofysiologiska index.

KONTROLL: SHAM-grupp med placebo r-TMS-stimulering kombinerat med visuell scanningsträning under 2 veckor. Multidisciplinär bedömning med kliniska och psykofysiologiska index.

RESULTAT:

Det primära resultatet representeras av en specifik bedömning av kognitiva symtom i LHSN med Behavioral Inattention Test (BIT)

De sekundära resultaten kommer att överväga effekten av interventionen på andra kliniska och psykofysiologiska index. Vi kommer särskilt att testa:

Aktivitet i det dagliga livet och vardagslivets självständighet, uppmärksamma funktioner och motoriskt oberoende.

Ett psykofysiologiskt index baserat på Visual-Evoked Potentials

(VEP). I synnerhet kommer vi att fokusera på N1-komponenten, en bakre negativitet, som förändras när det gäller latens och amplitud i LHSN-populationen. För att studera effekterna av r-TMS i den inter-hemisfäriska parietalvägen kommer vi att extrahera index för inter-hemisfärisk transmissionstid (IHTT) på N1-latensen och för spatial uppmärksamhetsbias på N1-amplituden.

FÖRVÄNTADE RESULTAT: I interventionen och i kontrollgrupperna förväntar vi oss en signifikant förbättring av de kliniska (kognitiva, dagliga aktiviteten, uppmärksamma och motoriska funktioner) och psykofysiologiska index, eftersom båda grupperna kommer att behandlas med ett effektivt rehabiliteringsprotokoll (visuell skanning). Träning).

Men till skillnad från standardmetoderna för rehabilitering tillåter de nya teknikerna för magnetisk stimulering som r-TMS att utföra en kognitiv uppgift genom att förstärka ett specifikt nätverk eller neuronal krets. Denna effekt skulle kunna underlätta upplevelsebaserat lärande under kognitiv träning, med en rikare och mer artikulerad neural miljö, samt selektivt stimulerad enligt de områden som är mest involverade i lesionen. I fallet med LHSN gäller mekanismen för bemyndigande de bevarade parietalområdena och den interhemisfäriska anslutningen. Som en konsekvens kan r-TMS öka "responsiviteten" hos de perilesionella områdena och den interhemisfäriska anslutningen under kognitiv träning, vilket ökar dess effektivitet med avseende på SHAM-tillståndet. Därför förväntar vi oss en större förbättring av interventionsgruppen, eftersom r-TMS kan modulera lyhördheten hos den specifika rumsliga uppmärksamhetsvägen. Efter tre månader förväntas en stabilisering av funktionsförbättringar.

Randomiseringsmetod För att säkerställa att varje arm kommer att innehålla lika många individer kommer berättigade försökspersoner att slumpmässigt tilldelas en av de två grupperna med en blockerad randomiseringsmetod baserad på en blockstorlek på 4.

Bedömare och patientblindhet: uppenbarligen kommer den läkare som ska administrera r-TMS eller SHAM-stimuleringen inte att vara blind för randomiseringen. Men för att säkerställa en dubbelblind bedömning kommer förbehandlingsbedömningar att utföras före randomisering. En bedömare som inte känner till patientrandomiseringsgruppen kommer att utföra efterbehandlings- och uppföljningsbedömningar. Det visuella skanningsprotokollet kommer också att administreras av terapeuter som inte är medvetna om patientens randomisering och patienterna själva kommer att instrueras att inte avslöja någon information om den hjärnstimuleringsbehandling som mottagits.

Fallrapportformulär och dataövervakning Specifika fallrapportformulär (CRF) för varje test i bedömningarna finns redan tillgängliga och kommer att användas. Under behandlingen kommer ansvarig läkare att rapportera alla biverkningar i behandlings-CRF. All information och resultat kommer att rapporteras omgående i den elektroniska databasen. En forskare kommer att ansvara för den elektroniska databasen, dataanalyser och kommer att utarbeta den enskilda patientjournalen i slutet av alla procedurer.

Maximering av bedömnings- och behandlingsmetoders tillförlitlighet mellan bedömare

För att minimera biaser som härrör från interbedömarmätfel kommer följande ingrepp att äga rum under uppstartsfasen:

1. Kollegial bedömning av frivilliga patienter av olika bedömare och terapeuter för att standardisera administrationssätten och lösa diskrepanser mellan poängsättning och behandlingsprocedurer.
2. Senare utveckling av en "bedömningsmanual" och av en "behandlingsmanual" som innehåller all information som är nödvändig för administrering och poängsättning.

Fall förlorade vid uppföljning Vid förlorade fall till uppföljning kommer den information som finns tillgänglig fram till det ögonblicket att beaktas. Om en deltagare tappas bort vid uppföljningen kommer det att analyseras utifrån principen "intention to treat". Slutligen kommer orsaken till att studien avslutades att rapporteras för varje deltagare som förlorats vid uppföljningen.

Provstorlek

Provstorleken beräknades med hjälp av följande formel:

https://www.dropbox.com/s/y56umrt7z93en1w/Simple%20size%20formula.docx? dl=0

Provstorleken som härrör från formeln som beräknats för BIT är 25,2. Följaktligen är det minsta som är tillräckligt enkelt för att nå det primära målet, om man antar att cirka 10 % av försökspersonerna förloras vid uppföljning, 60 försökspersoner (30 X grupp) rekryterade under en treårsperiod.

Dataanalyser För att utvärdera kognitiva symtom på LHSN i de två grupperna (primärt utfall), kommer skillnader i BIT att analyseras, mellan förbehandlings- (T0), efterbehandlings- (T1) och uppföljnings- (T2) faserna för båda grupperna av patienter (r-TMS + CCT-grupp och SHAM + CCT-grupp). För detta ändamål kommer kovariansanalyser att utföras för BIT-skalan med en blandad modell ANCOVA med en 2X3-design, där "mellan"-faktorn representeras av randomiseringsgruppen (r-TMS + CCT, SHAM + CCT) och "inom"-faktorn representeras av bedömningstiden (TO, T1, T2). Närhelst det är nödvändigt kommer Greenhouse-Geiser-korrigering att tillämpas och korrigerade p-värden kommer att rapporteras. I ANCOVA kommer en justering att göras för förbehandlingsvärdena och andra möjliga störande faktorer som ålder, kön och utbildning hos deltagarna. Förutom p-värden kommer effektstorlekar att tillhandahållas för att bedöma storleken på behandlingseffekten. Liknande analyser kommer att utföras även för sekundära utfall på kliniska och psykofysiologiska mätningar. Dataanalys kommer att utföras med Matlab (The Mathworks Inc.) och SPSS (version 13).