Herhaalde transcraniële magnetische stimulatie in ruimtelijke aandacht na een beroerte (r-TMS)

ACHTERGROND: Een frequente en invaliderende stoornis bij personen die na een beroerte niet-aangeboren hersenletsel hebben opgelopen, is linker hemispatiale verwaarlozing (LHSN). LHSN is een ruimtelijk attent syndroom dat wordt gekenmerkt door een verminderd vermogen om de linker contralesionale ruimte waar te nemen, waar te nemen en bewust weer te geven, bij afwezigheid van een primair sensorisch tekort. Gewoonlijk is de LHSN het gevolg van een laesie aan de rechter inferieure pariëtale cortex en/of aan de rechter fronto-pariëtale gebieden. Bovendien wordt LHSN bij een beroerte vaak geassocieerd met een mengeling van aandachts- en motorische stoornissen die leiden tot complexe cognitieve en gedragsbeelden, die zelfs kunnen interfereren met de toediening van standaard cognitieve behandelingen voor LHSN. Verschillende onderzoeken hebben echter al de werkzaamheid aangetoond van revalidatiebehandelingen bij patiënten met LHSN, in termen van het verminderen van invaliditeit, met behulp van verschillende revalidatietechnieken en beoordelingstests. De revalidatietechnieken kunnen worden onderscheiden, overeenkomstig de gebruikte hulpmiddelen bij: cognitieve behandelingen (d.w.z. visuele scantraining) en niet-invasieve hersenstimulatiemethoden (d.w.z. r-TMS). Conventionele cognitieve behandelingen (CCT) voor LHSN omvatten verschillende soorten oefeningen die gericht zijn op het verminderen van aandachtige vooringenomenheid voor de ipsilesionale ruimte en/of het bevorderen van het bewustzijn van de contralesionale ruimte door een continue training van de ruimtelijke exploratiecapaciteiten van de patiënt. In plaats daarvan is de TMS een niet-invasieve methode om de prikkelbaarheid van de hersenschors te moduleren. De frequentie van de TMS-puls bepaalt het type modulatie op de hersenschors (d.w.z. remmend <1 Hz; prikkelend > 5 Hz). Het meest gebruikte TMS-paradigma voor de revalidatie van LHSN is de r-TMS (repetitieve transcraniële magnetische stimulatie) en is gebaseerd op het model van de interhemisferische competitie. Volgens het model zijn de hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor de ruimtelijke oriëntatie contralateraal ten opzichte van het bewaakte hemiveld (d.w.z. de linker hersengebieden zijn verantwoordelijk voor de ruimtelijke oriëntatie naar het rechter hemiveld) en oefenen een wederzijdse interhemisferische remming uit. De linker en rechter fronto-pariëtale cortex maken deel uit van een intrahemisferisch netwerk, dat samen met een pariëtaal interhemisferisch pad de ruimtelijke oriëntatie regelt. Met name een laesie aan de rechter pariëtale cortex veroorzaakt ontremming van de linker pariëtale cortex en dus een pathologische overactivering van de laatste.

Volgens het model remt deze linkeroveractivatie de rechter contralaterale neurale activiteit, als een toename van de remmingsactiviteit van de gezonde hemisfeer op de beschadigde hemisfeer. Om deze redenen wordt in de LHSN een pathologische oriëntatie of pathologische aandachtsbias bepaald naar de rechterhersenhelft na een rechter beroerte. Vaak waren de r-TMS-behandelingen gericht op het opnieuw in evenwicht brengen van de interhemisferische competitie door stimulatie van de pariëtaal-pariëtale route, met name het remmen van de intacte gebieden van de linker pariëtale cortex. De resultaten toonden significante verbeteringen na de behandeling in verschillende neuropsychologische en gedragstesten. In het bijzonder toonde een recent onderzoek aan hoe laagfrequente r-TMS op de intacte contralesionale pariëtale gebieden de klinische symptomen van LHSN na 10 behandelsessies verminderde. De verbeteringen waren 15 dagen na de behandeling stabiel.

Ondanks bewijs van de werkzaamheid van een enkele behandeling op cognitieve symptomen van LHSN, zijn veel auteurs het erover eens dat het gebruik van verschillende revalidatietechnieken bij dezelfde patiënt nuttig is voor het generaliseren van klinische verbetering en een groter potentieel heeft bij het verminderen van wereldwijde invaliditeit op de lange termijn. Echter, in de literatuur zijn er maar weinig studies die de effecten van gecombineerde interventies op LHSN hebben getest. Hier streven we naar het beoordelen van de doeltreffendheid van een nieuw revalidatieprotocol, gebaseerd op r-TMS in combinatie met een CCT, gebaseerd op visuele scantraining AIMS

Vergelijking van de werkzaamheid van een gecombineerde r-TMS- en CCT-interventie gericht op het verminderen van cognitieve symptomen van LHSN, in een steekproef van patiënten met een rechterberoerte met LHSN, binnen de context van een RCT.

Evalueren van de langetermijnimpact van de interventie Evalueren van het effect van de interventie op andere klinische metingen (activiteit van het dagelijks leven, aandachtige en motorische functies) en op psychofysiologische indicatoren.

METHODEN: Multicenter, Randomized Controller Trial, met blinde beoordelingen op pre-test, post-test en op 3 maanden follow-up.

POPULATIE: Patiënten met rechter beroerte met klinisch bewijs van LHSN INTERVENTIE: remmende laagfrequente r-TMS op de intacte linker pariëtale cortex gecombineerd met een conventionele cognitieve behandeling (visuele scantraining) gedurende 2 weken. Multidisciplinaire beoordeling met klinische en psychofysiologische indicatoren.

CONTROLE: SHAM-groep met een placebo r-TMS-stimulatie gecombineerd met visuele scantraining gedurende 2 weken. Multidisciplinaire beoordeling met klinische en psychofysiologische indicatoren.

UITKOMSTEN:

De primaire uitkomst wordt vertegenwoordigd door een specifieke beoordeling van cognitieve symptomen in LHSN met de Behavioral Inattention Test (BIT)

Bij de secundaire uitkomsten wordt gekeken naar de impact van de interventie op andere klinische en psychofysiologische indicatoren. We testen met name:

Activiteit van het dagelijks leven en onafhankelijkheid van het dagelijks leven, attente functies en motorische onafhankelijkheid.

Een psychofysiologische index gebaseerd op Visual-Evoked Potentials

(VEP's). In het bijzonder zullen we ons concentreren op de N1-component, een posterieure negativiteit, die veranderd is in termen van latentie en amplitude in de LHSN-populatie. Om de effecten van de r-TMS in de interhemisferische pariëtale route te bestuderen, zullen we indices extraheren van interhemisferische transmissietijd (IHTT) op de N1-latentie en van ruimtelijke aandachtsbias op N1-amplitude.

VERWACHTE RESULTATEN: In de interventie- en in de controlegroepen verwachten we een significante verbetering van de klinische (cognitieve, activiteit van het dagelijks leven, aandachtige en motorische functies) en psychofysiologische indicatoren, omdat beide groepen zullen worden behandeld met een effectief revalidatieprotocol (visuele scanning). opleiding).

In tegenstelling tot de standaard rehabilitatiemethoden, maken de nieuwe technieken van magnetische stimulatie zoals r-TMS echter de uitvoering van een cognitieve taak mogelijk door de pre-empowerment van een specifiek netwerk of neuronaal circuit. Dit effect zou ervaringsleren tijdens cognitieve training kunnen vergemakkelijken, met een rijkere en meer gearticuleerde neurale omgeving, en selectief gestimuleerd volgens de gebieden die het meest betrokken zijn bij de laesie. In het geval van LHSN betreft het empowermentmechanisme de bewaarde pariëtale gebieden en de interhemisferische connectiviteit. Bijgevolg zou r-TMS de "responsiviteit" van de peri-laesiegebieden en van de interhemisferische connectiviteit tijdens cognitieve training kunnen verhogen, waardoor de effectiviteit ervan met betrekking tot de SHAM-aandoening toeneemt. Daarom verwachten we een grotere verbetering ten opzichte van de interventiegroep, omdat de r-TMS de responsiviteit van het specifieke ruimtelijke aandachtspad zou kunnen moduleren. Na drie maanden wordt een stabilisatie van functionele verbeteringen verwacht.

Randomisatiemethode Om ervoor te zorgen dat elke arm een ​​gelijk aantal individuen bevat, worden in aanmerking komende proefpersonen willekeurig toegewezen aan een van de twee groepen met een geblokkeerde randomisatiemethode op basis van een blokgrootte van 4.

Blindheid van beoordelaar en patiënt: uiteraard zal de arts die de r-TMS- of de SHAM-stimulatie toedient, niet blind zijn voor de randomisatie. Om echter een dubbelblinde beoordeling te garanderen, zullen voorafgaand aan de randomisatie beoordelingen vóór de behandeling worden uitgevoerd. Een beoordelaar die niet op de hoogte is van de randomisatiegroep van de patiënt, zal beoordelingen na de behandeling en de follow-up uitvoeren. Ook zal het visuele scanprotocol worden uitgevoerd door therapeuten die niet op de hoogte zijn van de randomisatie van de patiënt en zullen de patiënten zelf worden geïnstrueerd om geen informatie vrij te geven over de ontvangen hersenstimulatiebehandeling.

Casusrapportageformulier en gegevensbewaking Specifieke casusrapportageformulieren (CRF) voor elke test in de beoordelingen zijn al beschikbaar en zullen worden gebruikt. Tijdens de behandeling zal de verantwoordelijke arts elke bijwerking melden in het behandel-CRF. Alle informatie en resultaten worden onmiddellijk gerapporteerd in de elektronische database. Een onderzoeker zal verantwoordelijk zijn voor de elektronische database, data-analyses en zal het individuele patiëntendossier opstellen aan het einde van alle procedures.

Maximalisatie van interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van beoordelings- en behandelmethoden

Om vooroordelen als gevolg van meetfouten tussen beoordelaars te minimaliseren, zullen tijdens de opstartfase de volgende interventies plaatsvinden:

1. Collegiale beoordeling van vrijwillige patiënten door de verschillende beoordelaars en therapeuten om de toedieningsmodaliteiten te standaardiseren en discrepanties tussen scores en behandelingsprocedures op te lossen.
2. Latere ontwikkeling van een "assessment manual" en van een "treatment manual" met daarin alle informatie die nodig is voor de afname- en scoringsprocedures.

Gevallen verloren bij follow-up In geval van verloren bij follow-up wordt rekening gehouden met de tot dan toe beschikbare informatie. Als de deelnemer bij de follow-up uitvalt, wordt deze geanalyseerd op basis van het 'intention to treat'-principe. Ten slotte zal de reden voor het stoppen met het onderzoek worden gerapporteerd voor elke verloren deelnemer bij de follow-up.

Steekproefgrootte

De steekproefomvang werd berekend met behulp van de volgende formule:

https://www.dropbox.com/s/y56umrt7z93en1w/Simple%20size%20formula.docx? dl=0

De steekproefomvang die resulteert uit de formule berekend voor de BIT is 25,2. Bijgevolg is het minimum dat voldoende eenvoudig is om het primaire doel te bereiken, uitgaande van ongeveer 10% van de proefpersonen die verloren zijn gegaan voor follow-up, 60 proefpersonen (30 X groep) gerekruteerd over een periode van drie jaar.

Gegevensanalyses Om de cognitieve symptomen van LHSN in de twee groepen (primair resultaat) te evalueren, zullen de verschillen in de BIT worden geanalyseerd tussen de fasen voor de behandeling (T0), de fase na de behandeling (T1) en de follow-upfase (T2). voor beide patiëntengroepen (r-TMS + CCT-groep en SHAM + CCT-groep). Hiertoe zullen analyses van covariantie worden uitgevoerd voor de BIT-schaal met behulp van een ANCOVA met gemengd model met een 2X3-ontwerp, waarbij de "tussen"-factor wordt weergegeven door de randomisatiegroep (r-TMS + CCT, SHAM + CCT) en de De factor "binnen" wordt weergegeven door de beoordelingstijd (T0, T1, T2). Waar nodig wordt Greenhouse-Geiser-correctie toegepast en worden gecorrigeerde p-waarden gerapporteerd. In de ANCOVA wordt gecorrigeerd voor de waarden van voor de behandeling en andere mogelijke verstorende factoren zoals leeftijd, geslacht en opleiding van de deelnemers. Naast p-waarden zullen effectgroottes worden verstrekt om de grootte van het behandeleffect te beoordelen. Soortgelijke analyses zullen ook worden uitgevoerd voor de secundaire uitkomsten op klinische en psychofysiologische metingen. Data-analyse zal worden uitgevoerd met behulp van Matlab (The Mathworks Inc.) en SPSS (versie 13).