Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna w uwagi przestrzennej po udarze (r-TMS)

WPROWADZENIE: Częstym i upośledzającym upośledzeniem u osób, które doznały nabytego uszkodzenia mózgu po udarze, jest lewostronne zaniedbywanie (LHSN). LHSN to zespół uważności przestrzennej charakteryzujący się zmniejszoną zdolnością do uczestniczenia, postrzegania i świadomego reprezentowania lewej przestrzeni przeciwstawnej, przy braku pierwotnego deficytu czuciowego. Zwykle LHSN jest spowodowany uszkodzeniem prawej dolnej kory ciemieniowej i / lub prawego obszaru czołowo-ciemieniowego. Ponadto w udarze mózgu LHSN często wiąże się z mieszanką deficytów uwagi i motoryki, co prowadzi do złożonych obrazów poznawczych i behawioralnych, co może nawet zakłócać podawanie standardowych metod leczenia poznawczego LHSN. Jednak kilka badań wykazało już skuteczność zabiegów rehabilitacyjnych u pacjentów z LHSN w zakresie zmniejszania niesprawności, przy użyciu różnych technik rehabilitacyjnych i testów oceniających. Techniki rehabilitacyjne można podzielić ze względu na stosowane narzędzia w: zabiegach poznawczych (tj. trening skanowania wzrokowego) oraz nieinwazyjne metody stymulacji mózgu (m.in. r-TMS). Konwencjonalne metody leczenia poznawczego (CCT) dla LHSN obejmują różne rodzaje ćwiczeń, których celem jest zmniejszenie uważnego nastawienia na przestrzeń ipsilesional i/lub promowanie świadomości przestrzeni przeciwstawnej poprzez ciągłe szkolenie zdolności pacjenta do eksploracji przestrzennej. Zamiast tego TMS jest nieinwazyjną metodą modulowania pobudliwości kory mózgowej. Częstotliwość pulsu TMS określa rodzaj modulacji na korze mózgowej (tj. hamujący <1 Hz; pobudzający > 5 Hz). Najczęściej stosowanym paradygmatem TMS w rehabilitacji LHSN jest r-TMS (powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna) i opiera się on na modelu współzawodnictwa międzypółkulowego. Zgodnie z modelem, obszary mózgu odpowiedzialne za orientację przestrzenną są przeciwległe do zajmowanej półkuli (tj. lewe obszary mózgu są odpowiedzialne za orientację przestrzenną w kierunku prawej półkuli) i wywierają wzajemne hamowanie międzypółkulowe. Lewa i prawa kora czołowo-ciemieniowa są częścią sieci wewnątrzpółkulowej, która wraz z ciemieniową ścieżką międzypółkulową kontroluje orientację przestrzenną. W szczególności uszkodzenie prawej kory ciemieniowej powoduje odhamowanie lewej kory ciemieniowej, a zatem patologiczną nadmierną aktywację tej ostatniej.

Zgodnie z modelem, ta nadmierna aktywacja lewej strony hamuje prawą kontralateralną aktywność nerwową, jako wzrost aktywności hamowania zdrowej półkuli na uszkodzonej półkuli. Z tych powodów w LHSN patologiczna orientacja lub patologiczne nastawienie uwagi jest określane w kierunku prawej półkuli po prawym udarze. Często terapie r-TMS miały na celu przywrócenie równowagi współzawodnictwa międzypółkulowego poprzez stymulację szlaku ciemieniowo-ciemieniowego, w szczególności hamowanie nienaruszonych obszarów lewej kory ciemieniowej. Wyniki wykazały znaczną poprawę po leczeniu w kilku testach neuropsychologicznych i behawioralnych. W szczególności ostatnie badanie wykazało, w jaki sposób r-TMS o niskiej częstotliwości na nienaruszonych przeciwstawnych obszarach ciemieniowych zmniejszył objawy kliniczne LHSN po 10 sesjach terapeutycznych. Poprawa była stabilna 15 dni po leczeniu.

Pomimo dowodów na skuteczność pojedynczego leczenia objawów poznawczych LHSN, wielu autorów zgadza się, że stosowanie różnych technik rehabilitacyjnych u tego samego pacjenta jest przydatne do ogólnej poprawy klinicznej i ma większy potencjał w zmniejszaniu długoterminowej globalnej niesprawności. Jednak w literaturze tylko nieliczne badania oceniały wpływ połączonych interwencji na LHSN. Tutaj naszym celem jest ocena skuteczności nowego protokołu rehabilitacyjnego, opartego na r-TMS w połączeniu z CCT, opartego na treningu wzrokowego skanowania CELE

Porównanie skuteczności połączonej interwencji r-TMS i CCT, mającej na celu zmniejszenie objawów poznawczych LHSN, w próbie pacjentów z prawym udarem mózgu z LHSN, w kontekście RCT.

Ocena długoterminowego wpływu interwencji Ocena wpływu interwencji na inne wskaźniki kliniczne (aktywność życia codziennego, funkcje uwagi i motoryczne) oraz na wskaźniki psychofizjologiczne.

METODY: Wieloośrodkowa, randomizowana próba kontrolna ze ślepą oceną przed, po i po 3 miesiącach obserwacji.

POPULACJA: Pacjenci po prawym udarze mózgu z klinicznymi dowodami LHSN INTERWENCJA: Hamujący r-TMS o niskiej częstotliwości na nienaruszonej lewej korze ciemieniowej połączony z konwencjonalnym leczeniem poznawczym (trening skanowania wzrokowego) przez 2 tygodnie. Multidyscyplinarna ocena ze wskaźnikami klinicznymi i psychofizjologicznymi.

KONTROLA: grupa SHAM ze stymulacją placebo r-TMS połączoną z treningiem skanowania wizualnego przez 2 tygodnie. Multidyscyplinarna ocena ze wskaźnikami klinicznymi i psychofizjologicznymi.

WYNIKI:

Pierwszorzędowy wynik jest reprezentowany przez specyficzną ocenę objawów poznawczych w LHSN za pomocą testu behawioralnego nieuwagi (BIT)

Wyniki drugorzędne będą uwzględniać wpływ interwencji na inne wskaźniki kliniczne i psychofizjologiczne. W szczególności przetestujemy:

Czynności życia codziennego i samodzielność w życiu codziennym, funkcje uważności i niezależność ruchowa.

Indeks psychofizjologiczny oparty na wzrokowych potencjałach wywołanych

(VEP). W szczególności skupimy się na komponencie N1, tylnej negatywności, która jest zmieniona pod względem latencji i amplitudy w populacji LHSN. Aby zbadać wpływ r-TMS na międzypółkulową ścieżkę ciemieniową, wyodrębnimy wskaźniki międzypółkulowego czasu transmisji (IHTT) na latencję N1 i odchylenia uwagi przestrzennej na amplitudę N1.

OCZEKIWANE REZULTATY: W grupie interwencyjnej i kontrolnej spodziewamy się znacznej poprawy wskaźników klinicznych (poznawczych, czynności życia codziennego, uwagi i motoryki) oraz psychofizjologicznych, ponieważ obie grupy będą leczone skutecznym protokołem rehabilitacyjnym (skanowanie wzrokowe szkolenie).

Jednak w przeciwieństwie do standardowych metod rehabilitacji, nowe techniki stymulacji magnetycznej, takie jak r-TMS, pozwalają na wykonanie zadania poznawczego poprzez uprzednie wzmocnienie określonej sieci lub obwodu neuronowego. Efekt ten może ułatwić uczenie się przez doświadczenie podczas treningu poznawczego, z bogatszym i bardziej artykułowanym środowiskiem neuronowym, a także selektywnie stymulowany zgodnie z obszarami najbardziej zaangażowanymi w uszkodzenie. W przypadku LHSN mechanizm upodmiotowienia dotyczy zachowanych obszarów ciemieniowych i połączeń międzypółkulowych. W konsekwencji r-TMS może zwiększać „reaktywność” obszarów okołozmianowych i łączności międzypółkulowej podczas treningu poznawczego, zwiększając jego skuteczność w odniesieniu do stanu SHAM. Dlatego spodziewamy się większej poprawy w grupie interwencyjnej, ponieważ r-TMS może modulować reakcję określonej ścieżki uwagi przestrzennej. Po trzech miesiącach spodziewana jest stabilizacja poprawy funkcjonalnej.

Metoda randomizacji Aby zapewnić, że każda grupa będzie zawierała taką samą liczbę osób, kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup z metodą zablokowanej randomizacji opartą na wielkości bloku 4.

Ślepota oceniającego i pacjenta: oczywiście lekarz, który będzie podawał stymulację r-TMS lub SHAM, nie będzie ślepy na randomizację. Jednakże, aby zapewnić podwójnie ślepą ocenę, oceny przed leczeniem zostaną przeprowadzone przed randomizacją. Osoba oceniająca, która nie jest świadoma grupy randomizacji pacjentów, przeprowadzi ocenę po leczeniu i ocenę kontrolną. Również protokół skanowania wizualnego będzie podawany przez terapeutów nieświadomych randomizacji pacjentów, a sami pacjenci zostaną poinstruowani, aby nie ujawniać żadnych informacji na temat otrzymanej terapii stymulacji mózgu.

Formularz opisu przypadku i monitorowanie danych Specjalne formularze opisu przypadku (CRF) dla każdego testu w ramach oceny są już dostępne i będą stosowane. W trakcie leczenia lekarz prowadzący będzie zgłaszał wszelkie zdarzenia niepożądane w karcie leczenia-CRF. Wszystkie informacje i wyniki będą niezwłocznie zgłaszane do elektronicznej bazy danych. Badacz będzie odpowiedzialny za elektroniczną bazę danych, analizę danych i sporządzanie pojedynczego rekordu pacjenta na zakończenie wszystkich procedur.

Maksymalizacja między oceniającymi rzetelności metod oceny i leczenia

Aby zminimalizować błędy wynikające z błędów pomiaru między oceniającymi, na etapie początkowym zostaną podjęte następujące interwencje:

1. Kolegialna ocena dobrowolnych pacjentów przez różnych asesorów i terapeutów w celu ujednolicenia sposobów podawania i rozwiązania rozbieżności między punktacją a procedurami leczenia.
2. Późniejsze opracowanie „instrukcji oceny” i „instrukcji leczenia” zawierającej wszystkie informacje niezbędne do procedur podawania i oceniania.

Przypadki utracone podczas obserwacji W przypadku utraty obserwacji, uwzględnione zostaną informacje dostępne do tego momentu. Jeśli uczestnik zostanie utracony podczas wizyty kontrolnej, zostanie on przeanalizowany na podstawie zasady „zamiaru leczenia”. Na koniec zostanie podany powód rezygnacji z badania dla każdego uczestnika utraconego podczas obserwacji.

Wielkość próbki

Liczebność próby obliczono za pomocą następującego wzoru:

https://www.dropbox.com/s/y56umrt7z93en1w/Simple%20size%20formula.docx? dl=0

Liczebność próby wynikająca ze wzoru obliczonego dla BIT wynosi 25,2. W konsekwencji, minimum wystarczające do osiągnięcia głównego celu to, zakładając, że około 10% pacjentów utraconych z obserwacji, 60 pacjentów (grupa 30 X) rekrutowanych w okresie trzech lat.

Analizy danych W celu oceny objawów poznawczych LHSN w dwóch grupach (główny wynik), przeanalizowane zostaną różnice w BIT między fazami przed leczeniem (T0), po leczeniu (T1) i obserwacji (T2) dla obu grup pacjentów (grupa r-TMS + CCT i grupa SHAM + CCT). W tym celu przeprowadzone zostaną analizy kowariancji dla skali BIT za pomocą mieszanego modelu ANCOVA o układzie 2X3, gdzie czynnik „między” jest reprezentowany przez grupę randomizacyjną (r-TMS + CCT, SHAM + CCT) oraz czynnik „wewnątrz” jest reprezentowany przez czas oceny (T0, T1, T2). W razie potrzeby zostanie zastosowana poprawka Greenhouse'a-Geisera i podane zostaną skorygowane wartości p. W ANCOVA zostanie dokonana korekta wartości sprzed leczenia i innych możliwych czynników zakłócających, takich jak wiek, płeć i wykształcenie uczestników. Oprócz wartości p, podane zostaną wielkości efektu w celu oceny wielkości efektu leczenia. Podobne analizy zostaną przeprowadzone również dla drugorzędnych wyników miar klinicznych i psychofizjologicznych. Analiza danych zostanie przeprowadzona przy użyciu Matlaba (The Mathworks Inc.) oraz SPSS (wersja 13).