Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva nell'attenzione spaziale dopo l'ictus (r-TMS)

BACKGROUND: una compromissione frequente e disabilitante nelle persone che hanno subito lesioni cerebrali acquisite dopo l'ictus è sinistra negligenza emispaziale (LHSN). La LHSN è una sindrome attentiva spaziale caratterizzata da una ridotta capacità di assistere, percepire e rappresentare consapevolmente lo spazio controlesionale sinistro, in assenza di un deficit sensoriale primario. Comunemente, la LHSN è dovuta a una lesione della corteccia parietale inferiore destra e/o delle aree fronto-parietali destra. Inoltre, nell'ictus, la LHSN è spesso associata a un misto di attenzione e deficit motori che portano a quadri cognitivi e comportamentali complessi, che possono persino interferire con la somministrazione di trattamenti cognitivi standard per la LHSN. Tuttavia, diversi studi hanno già dimostrato l'efficacia dei trattamenti riabilitativi su pazienti con LHSN, in termini di riduzione della disabilità, utilizzando varie tecniche riabilitative e test di valutazione. Le tecniche riabilitative possono essere distinte, a seconda degli strumenti utilizzati, in: trattamenti cognitivi (es. addestramento alla scansione visiva) e metodi di stimolazione cerebrale non invasivi (ad es. r-TMS). I trattamenti cognitivi convenzionali (CCT) per LHSN prevedono diversi tipi di esercizi volti a ridurre il pregiudizio attento per lo spazio ipsilesionale e/o promuovere la consapevolezza dello spazio controlesionale mediante un allenamento continuo delle capacità di esplorazione spaziale del paziente. Invece, il TMS è un metodo non invasivo per modulare l'eccitabilità della corteccia cerebrale. La frequenza dell'impulso TMS determina il tipo di modulazione sulla corteccia cerebrale (es. inibitorio <1 Hz; eccitatorio > 5 Hz). Il paradigma TMS più utilizzato per la riabilitazione della LHSN è la r-TMS (stimolazione magnetica transcranica ripetitiva) e si basa sul modello della competizione interemisferica. Secondo il modello, le aree cerebrali responsabili dell'orientamento spaziale sono controlaterali all'emicampo assistito (cioè le aree cerebrali sinistre sono responsabili dell'orientamento spaziale verso l'emicampo destro) ed esercitano una reciproca inibizione interemisferica. Le cortecce fronto-parietali sinistra e destra fanno parte di una rete intraemisferica che, insieme a una via interemisferica parietale, controlla l'orientamento spaziale. In particolare, una lesione sulla corteccia parietale destra provoca la disinibizione della corteccia parietale sinistra e quindi una iperattivazione patologica di quest'ultima.

Secondo il modello, questa iperattivazione sinistra inibisce l'attività neurale controlaterale destra, come aumento dell'attività di inibizione dell'emisfero sano sull'emisfero danneggiato. Per questi motivi, nell'LHSN, viene determinato un orientamento patologico o un bias di attenzione patologico verso l'emicampo destro dopo l'ictus destro. Spesso i trattamenti r-TMS miravano a riequilibrare la competizione interemisferica attraverso una stimolazione della via parieto-parietale, inibendo in particolare le aree intatte della corteccia parietale sinistra. I risultati hanno mostrato significativi miglioramenti post-trattamento in diversi test neuropsicologici e comportamentali. In particolare, un recente studio ha dimostrato come la r-TMS a bassa frequenza sulle aree parietali controlesionali intatte abbia ridotto i sintomi clinici della LHSN dopo 10 sedute di trattamento. I miglioramenti erano stabili 15 giorni dopo il trattamento.

Nonostante l'evidenza dell'efficacia del singolo trattamento sui sintomi cognitivi della LHSN, molti autori concordano sul fatto che l'uso di diverse tecniche riabilitative sullo stesso paziente sia utile per generalizzare il miglioramento clinico e abbia un potenziale maggiore nel ridurre la disabilità globale a lungo termine. Tuttavia, in letteratura, solo pochi studi hanno testato gli effetti di interventi combinati su LHSN. Qui, miriamo a valutare l'efficacia di un nuovo protocollo di riabilitazione, basato su r-TMS in combinazione con un CCT, basato sull'addestramento alla scansione visiva AIMS

Confrontare l'efficacia di un intervento combinato di r-TMS e CCT volto a ridurre i sintomi cognitivi di LHSN, in un campione di pazienti con ictus destro con LHSN, nel contesto di un RCT.

Valutare l'impatto a lungo termine dell'intervento Valutare l'effetto dell'intervento su altre misure cliniche (attività della vita quotidiana, funzioni attentive e motorie) e sugli indici psicofisiologici.

METODI: Multicentrico, randomizzato Controller Trial, con valutazioni alla cieca su pre-test, post-test e su 3 mesi di follow-up.

POPOLAZIONE: Pazienti con ictus destro con evidenza clinica di LHSN INTERVENTO: r-TMS inibitorio a bassa frequenza sulla corteccia parietale sinistra intatta combinata con un trattamento cognitivo convenzionale (addestramento alla scansione visiva) per 2 settimane. Valutazione multidisciplinare con indici clinici e psicofisiologici.

CONTROLLO: gruppo SHAM con stimolazione r-TMS placebo combinata con formazione di scansione visiva per 2 settimane. Valutazione multidisciplinare con indici clinici e psicofisiologici.

RISULTATI:

L'outcome primario è rappresentato da una specifica valutazione dei sintomi cognitivi nella LHSN con il Behavioral Inattention Test (BIT)

Gli esiti secondari considereranno l'impatto dell'intervento su altri indici clinici e psicofisiologici. In particolare testeremo:

Attività della vita quotidiana e autonomia della vita quotidiana, funzioni attentive e autonomia motoria.

Un indice psicofisiologico basato sui Potenziali Evocati Visivi

(PEV). In particolare ci concentreremo sulla componente N1, una negatività posteriore, che è alterata in termini di latenza e ampiezza nella popolazione LHSN. Per studiare gli effetti della r-TMS sulla via parietale interemisferica, estrarremo indici del tempo di trasmissione interemisferico (IHTT) sulla latenza N1 e di bias di attenzione spaziale sull'ampiezza N1.

RISULTATI ATTESI: Nel gruppo di intervento e nel gruppo di controllo ci aspettiamo un significativo miglioramento degli indici clinici (cognitivi, attività della vita quotidiana, attentiva e motoria) e psicofisiologici, perché entrambi i gruppi saranno trattati con un protocollo riabilitativo efficace (scansione visiva formazione).

Tuttavia, a differenza dei metodi standard di riabilitazione, le nuove tecniche di stimolazione magnetica come r-TMS consentono l'esecuzione di un compito cognitivo attraverso il pre-potenziamento di una specifica rete o circuito neuronale. Questo effetto potrebbe facilitare l'apprendimento esperienziale durante il training cognitivo, con un ambiente neurale più ricco e articolato, nonché stimolato selettivamente in base alle aree maggiormente coinvolte nella lesione. Nel caso di LHSN il meccanismo di empowerment riguarda le aree parietali preservate e la connettività interemisferica. Di conseguenza, la r-TMS potrebbe aumentare la "responsività" delle aree perilesionali e della connettività interemisferica durante il training cognitivo, aumentandone l'efficacia rispetto alla condizione SHAM. Pertanto, ci aspettiamo un miglioramento maggiore nel gruppo di intervento, perché la r-TMS potrebbe modulare la reattività dello specifico percorso di attenzione spaziale. A tre mesi si prevede una stabilizzazione dei miglioramenti funzionali.

Metodo di randomizzazione Al fine di garantire che ogni braccio contenga un numero uguale di individui, i soggetti idonei verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi con un metodo di randomizzazione bloccato basato su una dimensione del blocco di 4.

Cecità del valutatore e del paziente: ovviamente, il medico che somministrerà la r-TMS o la stimolazione SHAM non sarà cieco alla randomizzazione. Tuttavia, per garantire una valutazione in doppio cieco, verranno eseguite valutazioni pre-trattamento prima della randomizzazione. Un valutatore che non sia a conoscenza del gruppo di randomizzazione del paziente condurrà valutazioni post-trattamento e follow-up. Anche il protocollo di scansione visiva sarà somministrato da terapisti ignari della randomizzazione del paziente e ai pazienti stessi verrà chiesto di non rivelare alcuna informazione sul trattamento di stimolazione cerebrale ricevuto.

Case report form e monitoraggio dei dati Sono già disponibili e verranno utilizzate specifiche case report form (CRF) per ogni test nelle valutazioni. Durante il trattamento il medico responsabile riporterà qualsiasi evento avverso nel trattamento-CRF. Tutte le informazioni ei risultati saranno tempestivamente riportati sul database elettronico. Un ricercatore si occuperà della banca dati elettronica, dell'analisi dei dati e redigerà la scheda del singolo paziente al termine di tutte le procedure.

Massimizzazione dell'affidabilità inter-valutatore dei metodi di valutazione e trattamento

Al fine di minimizzare i bias derivanti da errori di misurazione inter-rater, in fase di start-up verranno effettuati i seguenti interventi:

1. Valutazione collegiale dei pazienti volontari da parte dei vari valutatori e terapisti al fine di uniformare le modalità di somministrazione e risolvere discrepanze tra scoring e modalità di trattamento.
2. Sviluppo successivo di un "manuale di valutazione" e di un "manuale di trattamento" contenente tutte le informazioni necessarie alle procedure di somministrazione e scoring.

Casi persi al follow-up In caso di perdita al follow-up, verranno prese in considerazione le informazioni disponibili fino a quel momento. Se il partecipante viene perso al follow-up, verrà analizzato sulla base del principio dell'"intenzione di trattare". Infine, verrà riportato il motivo dell'abbandono dello studio per ogni partecipante perso al follow-up.

Misura di prova

La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando la seguente formula:

https://www.dropbox.com/s/y56umrt7z93en1w/Simple%20size%20formula.docx? dl=0

La dimensione del campione risultante dalla formula calcolata per il BIT è 25,2. Di conseguenza, il minimo sufficiente semplice per raggiungere l'obiettivo primario è, ipotizzando circa il 10% dei soggetti persi al follow-up, 60 soggetti (gruppo 30 X) reclutati in un periodo di tre anni.

Analisi dei dati Al fine di valutare i sintomi cognitivi della LHSN nei due gruppi (outcome primario), verranno analizzate le differenze nel BIT, tra le fasi pre-trattamento (T0), post-trattamento (T1) e follow-up (T2) per entrambi i gruppi di pazienti (gruppo r-TMS + CCT e gruppo SHAM + CCT). A tale scopo, verranno eseguite analisi di covarianza per la scala BIT utilizzando un modello misto ANCOVA con un disegno 2X3, dove il fattore "tra" è rappresentato dal gruppo di randomizzazione (r-TMS + CCT, SHAM + CCT) e il Il fattore "entro" è rappresentato dal tempo di valutazione (T0, T1, T2). Se necessario, verrà applicata la correzione Greenhouse-Geiser e verranno riportati i p-value corretti. Nell'ANCOVA, verrà effettuato un aggiustamento per i valori pre-trattamento e altri possibili fattori di confusione come età, sesso e istruzione dei partecipanti. Oltre ai valori p, verranno fornite le dimensioni dell'effetto per valutare la dimensione dell'effetto del trattamento. Analoghe analisi saranno effettuate anche per gli esiti secondari sulle misure cliniche e psicofisiologiche. L'analisi dei dati sarà eseguita utilizzando Matlab (The Mathworks Inc.) e SPSS (versione 13).