Opakovaná transkraniální magnetická stimulace v prostorové pozornosti po mrtvici (r-TMS)

POZADÍ: Častým a invalidizujícím postižením u osob, které utrpěly získané poranění mozku po cévní mozkové příhodě, je zanedbávání levé hemispatie (LHSN). LHSN je syndrom prostorové pozornosti charakterizovaný sníženou schopností docházet, vnímat a vědomě reprezentovat levý kontralezionální prostor, při absenci primárního senzorického deficitu. Obvykle je LHSN způsobena lézí na pravém dolním parietálním kortexu a/nebo na pravé fronto-parietální oblasti. Navíc u mrtvice je LHSN často spojen se směsí pozornosti a motorických deficitů vedoucích ke komplexním kognitivním a behaviorálním obrazům, které mohou dokonce interferovat s podáváním standardní kognitivní léčby LHSN. Několik studií však již prokázalo účinnost rehabilitační léčby u pacientů s LHSN, pokud jde o snížení invalidity, pomocí různých rehabilitačních technik a hodnotících testů. Rehabilitační techniky lze rozlišit podle použitých nástrojů v: kognitivní léčbě (tj. trénink vizuálního skenování) a neinvazivní metody stimulace mozku (tj. r-TMS). Konvenční kognitivní léčby (CCT) pro LHSN zahrnují různé typy cvičení zaměřených na snížení pozorného zkreslení pro ipsilezionální prostor a/nebo na podporu povědomí o kontralezionálním prostoru nepřetržitým tréninkem pacientových schopností prostorového průzkumu. Místo toho je TMS neinvazivní metodou k modulaci excitability mozkové kůry. Frekvence TMS pulzu určuje typ modulace na mozkové kůře (tj. inhibiční <1 Hz; excitační > 5 Hz). Nejpoužívanějším paradigmatem TMS pro rehabilitaci LHSN je r-TMS (repetitivní transkraniální magnetická stimulace) a vychází z modelu mezihemisférické kompetice. Podle modelu jsou mozkové oblasti zodpovědné za prostorovou orientaci kontralaterální k obsluhovanému hemipole (tj. levé mozkové oblasti jsou zodpovědné za prostorovou orientaci směrem k pravému hemipoli) a uplatňují reciproční interhemisférickou inhibici. Levá a pravá fronto-parietální kůra je součástí intrahemisférické sítě, která spolu s parietální interhemisférickou dráhou řídí prostorovou orientaci. Zejména léze na pravém parietálním kortexu způsobuje dezinhibici levého parietálního kortexu, a tedy patologickou nadměrnou aktivaci temenní kůry.

Podle modelu tato levá nadměrná aktivace inhibuje pravou kontralaterální neurální aktivitu jako zvýšení inhibiční aktivity zdravé hemisféry na poškozenou hemisféru. Z těchto důvodů je v LHSN stanovena patologická orientace nebo patologické zkreslení pozornosti směrem k pravému hemipolu po pravém mrtvici. Léčba r-TMS se často zaměřovala na vyrovnání mezihemisférické kompetice prostřednictvím stimulace parietálně-parietální dráhy, zejména inhibice intaktních oblastí levého parietálního kortexu. Výsledky ukázaly významné zlepšení po léčbě v několika neuropsychologických a behaviorálních testech. Zejména nedávná studie ukázala, jak nízkofrekvenční r-TMS na neporušených parietálních oblastech s kontralézí snižuje klinické příznaky LHSN po 10 léčebných sezeních. Zlepšení bylo stabilní 15 dní po léčbě.

Navzdory důkazům o účinnosti jediné léčby na kognitivní symptomy LHSN se mnoho autorů shoduje na tom, že použití různých rehabilitačních technik u stejného pacienta je užitečné pro zobecnění klinického zlepšení a má větší potenciál při snižování dlouhodobé globální invalidity. V literatuře však pouze několik studií testovalo účinky kombinovaných intervencí na LHSN. Zde se zaměřujeme na posouzení účinnosti nového rehabilitačního protokolu založeného na r-TMS v kombinaci s CCT, založeného na tréninku vizuálního skenování AIMS

Porovnat účinnost kombinované intervence r-TMS a CCT zaměřené na snížení kognitivních symptomů LHSN na vzorku pacientů s CMP s LHSN v kontextu RCT.

Vyhodnotit dlouhodobý dopad intervence Vyhodnotit vliv intervence na další klinická opatření (aktivita denního života, pozorné a motorické funkce) a na psychofyziologické ukazatele.

METODY: Multicentrická, randomizovaná kontrolní zkouška, se slepým hodnocením před testem, po testu a po 3 měsících sledování.

POPULACE: Pacienti s pravostrannou cévní mozkovou příhodou s klinickými známkami LHSN INTERVENCE: Inhibiční nízkofrekvenční r-TMS na intaktním levém parietálním kortexu v kombinaci s konvenční kognitivní léčbou (trénink vizuálního skenování) po dobu 2 týdnů. Multidisciplinární hodnocení s klinickými a psychofyziologickými ukazateli.

CONTROL: SHAM skupina s placebem r-TMS stimulací v kombinaci s tréninkem vizuálního skenování po dobu 2 týdnů. Multidisciplinární hodnocení s klinickými a psychofyziologickými ukazateli.

VÝSLEDKY:

Primárním výsledkem je specifické hodnocení kognitivních symptomů u LHSN pomocí testu Behavioral Inattention Test (BIT).

Sekundární výsledky budou zvažovat dopad intervence na další klinické a psychofyziologické ukazatele. Konkrétně budeme testovat:

Aktivita denního života a každodenní samostatnost, pozorné funkce a motorická samostatnost.

Psychofyziologický index založený na vizuálně evokovaných potenciálech

(VEPs). Zejména se zaměříme na komponentu N1, zadní negativitu, která je v populaci LHSN změněna z hlediska latence a amplitudy. Abychom mohli studovat účinky r-TMS v mezihemisférické parietální dráze, budeme extrahovat indexy mezihemisférického transmisního času (IHTT) na latenci N1 a zkreslení prostorové pozornosti na amplitudě N1.

OČEKÁVANÉ VÝSLEDKY: U intervenčních a kontrolních skupin očekáváme výrazné zlepšení klinických (kognitivní, denní aktivita, pozorné a motorické funkce) a psychofyziologických ukazatelů, protože obě skupiny budou léčeny účinným rehabilitačním protokolem (vizuální skenování výcvik).

Na rozdíl od standardních metod rehabilitace však nové techniky magnetické stimulace, jako je r-TMS, umožňují provedení kognitivního úkolu prostřednictvím předběžného posílení specifické sítě nebo neuronového okruhu. Tento efekt by mohl usnadnit zkušenostní učení během kognitivního tréninku s bohatším a členitějším nervovým prostředím, stejně jako selektivně stimulovaný podle oblastí nejvíce zapojených do léze. V případě LHSN se mechanismus zmocnění týká zachovaných parietálních oblastí a mezihemisférické konektivity. V důsledku toho by r-TMS mohla zvýšit „citlivost“ peri-lezionálních oblastí a interhemisférické konektivity během kognitivního tréninku, čímž by se zvýšila její účinnost s ohledem na stav SHAM. Proto očekáváme větší zlepšení u intervenční skupiny, protože r-TMS by mohl modulovat odezvu specifické dráhy prostorové pozornosti. Po třech měsících se očekává stabilizace funkčních zlepšení.

Metoda randomizace Aby bylo zajištěno, že každé rameno bude obsahovat stejný počet jedinců, budou způsobilí jedinci náhodně rozděleni do jedné ze dvou skupin s blokovanou randomizační metodou založenou na velikosti bloku 4.

Slepota hodnotitele a pacienta: Je zřejmé, že lékař, který bude provádět stimulaci r-TMS nebo SHAM, nebude slepý vůči randomizaci. Aby však bylo zajištěno dvojitě zaslepené hodnocení, bude před randomizací provedeno hodnocení před léčbou. Hodnotitel, který si není vědom randomizační skupiny pacientů, provede hodnocení po léčbě a následné kontroly. Vizuální skenovací protokol bude také administrován terapeuty, kteří si nejsou vědomi randomizace pacientů, a sami pacienti budou instruováni, aby neprozrazovali žádné informace o léčbě mozkové stimulace, kterou obdrželi.

Formulář kazuistiky a monitorování dat Specifické formuláře kazuistiky (CRF) pro každý test v hodnocení jsou již k dispozici a budou používány. Během léčby bude odpovědný lékař hlásit jakoukoli nežádoucí příhodu v léčbě-CRF. Veškeré informace a výsledky budou neprodleně hlášeny do elektronické databáze. Výzkumník bude odpovědný za elektronickou databázi, analýzy dat a na konci všech procedur vypracuje záznam jednoho pacienta.

Maximalizace mezihodnotitelské spolehlivosti metod hodnocení a léčby

Aby se minimalizovaly zkreslení vyplývající z chyb měření mezi hodnotiteli, budou během fáze spouštění probíhat následující zásahy:

1. Kolegiální hodnocení dobrovolných pacientů různými hodnotiteli a terapeuty za účelem standardizace způsobů podávání a vyřešení nesrovnalostí mezi bodováním a léčebnými postupy.
2. Následný vývoj "příručky pro hodnocení" a "příručky pro léčbu" obsahující všechny informace nezbytné pro postupy podávání a hodnocení.

Případy ztracené při sledování V případě ztráty při sledování budou zváženy informace dostupné do té doby. Pokud dojde ke ztrátě účastníka při sledování, bude analyzován na základě principu „intention to treat“. Nakonec bude u každého účastníka ztraceného při sledování uveden důvod ukončení studie.

Velikost vzorku

Velikost vzorku byla vypočtena pomocí následujícího vzorce:

https://www.dropbox.com/s/y56umrt7z93en1w/Simple%20size%20formula.docx? dl=0

Velikost vzorku vyplývající ze vzorce vypočteného pro BIT je 25,2. V důsledku toho je minimem dostatečně jednoduchým k dosažení primárního cíle, za předpokladu, že přibližně 10 % subjektů ztratilo následnou kontrolu, 60 subjektů (skupina 30 X) přijatých během tříletého období.

Analýza dat Aby bylo možné vyhodnotit kognitivní symptomy LHSN ve dvou skupinách (primární výsledek), budou analyzovány rozdíly v BIT mezi fází před léčbou (T0), po léčbě (T1) a následnou fází (T2). pro obě skupiny pacientů (skupina r-TMS + CCT a skupina SHAM + CCT). Za tímto účelem budou provedeny analýzy kovariance pro škálu BIT pomocí smíšeného modelu ANCOVA s designem 2X3, kde faktor „mezi“ je reprezentován randomizační skupinou (r-TMS + CCT, SHAM + CCT) a "uvnitř" faktor je reprezentován dobou posouzení (T0, T1, T2). Kdykoli to bude nutné, použije se Greenhouse-Geiserova korekce a budou hlášeny opravené p-hodnoty. V ANCOVA bude provedena úprava hodnot před léčbou a dalších možných matoucích faktorů, jako je věk, pohlaví a vzdělání účastníků. Kromě p-hodnot budou poskytnuty velikosti účinku za účelem posouzení velikosti účinku léčby. Podobné analýzy budou provedeny také pro sekundární výsledky klinických a psychofyziologických měření. Analýza dat bude provedena pomocí Matlab (The Mathworks Inc.) a SPSS (verze 13).