Estimulación magnética transcraneal repetitiva en la atención espacial después de un accidente cerebrovascular (r-TMS)

ANTECEDENTES: Una deficiencia frecuente e incapacitante en las personas que sufrieron una lesión cerebral adquirida después de un accidente cerebrovascular es la negligencia hemiespacial izquierda (LHSN, por sus siglas en inglés). LHSN es un síndrome de atención espacial caracterizado por una capacidad reducida para atender, percibir y representar conscientemente el espacio contralesional izquierdo, en ausencia de un déficit sensorial primario. Comúnmente, la LHSN se debe a una lesión en la corteza parietal inferior derecha y/o en las áreas fronto-parietales derechas. Además, en el accidente cerebrovascular, LHSN a menudo se asocia con una combinación de déficits de atención y motores que conducen a cuadros cognitivos y conductuales complejos, que incluso pueden interferir con la administración de tratamientos cognitivos estándar para LHSN. Sin embargo, varios estudios ya han demostrado la eficacia de los tratamientos de rehabilitación en pacientes con LHSN, en términos de reducción de la discapacidad, utilizando diversas técnicas de rehabilitación y pruebas de evaluación. Las técnicas de rehabilitación se pueden distinguir, según las herramientas utilizadas en: tratamientos cognitivos (i.e. entrenamiento de exploración visual) y métodos de estimulación cerebral no invasivos (es decir, r-TMS). Los tratamientos cognitivos convencionales (CCT) para LHSN involucran diferentes tipos de ejercicios destinados a reducir el sesgo de atención para el espacio ipsilesional y/o promover la conciencia del espacio contralesional mediante un entrenamiento continuo de las habilidades de exploración espacial del paciente. En cambio, el TMS es un método no invasivo para modular la excitabilidad de la corteza cerebral. La frecuencia del pulso TMS determina el tipo de modulación en la corteza cerebral (es decir, inhibidor <1 Hz; excitatoria > 5 Hz). El paradigma de TMS más utilizado para la rehabilitación de LHSN es el r-TMS (estimulación magnética transcraneal repetitiva) y se basa en el modelo de la competencia interhemisférica. Según el modelo, las áreas cerebrales responsables de la orientación espacial son contralaterales al hemicampo atendido (es decir, las áreas cerebrales izquierdas son responsables de la orientación espacial hacia el hemicampo derecho) y ejercen una inhibición interhemisférica recíproca. Las cortezas frontoparietales izquierda y derecha son parte de una red intrahemisférica que, junto con una vía interhemisférica parietal, controlan la orientación espacial. En particular, una lesión en la corteza parietal derecha provoca una desinhibición de la corteza parietal izquierda y por tanto una sobreactivación patológica de esta última.

Según el modelo, esta sobreactivación izquierda inhibe la actividad neural contralateral derecha, como un aumento de la actividad de inhibición del hemisferio sano en el hemisferio dañado. Por estas razones, en el LHSN se determina una orientación patológica o un sesgo de atención patológico hacia el hemicampo derecho tras el ictus derecho. A menudo, los tratamientos con r-TMS tenían como objetivo reequilibrar la competencia interhemisférica a través de una estimulación de la vía parietal-parietal, en particular inhibiendo las áreas intactas de la corteza parietal izquierda. Los resultados mostraron mejoras significativas posteriores al tratamiento en varias pruebas neuropsicológicas y conductuales. En particular, un estudio reciente mostró cómo la r-TMS de baja frecuencia en las áreas parietales contralesionales intactas redujo los síntomas clínicos de LHSN después de 10 sesiones de tratamiento. Las mejoras fueron estables 15 días después del tratamiento.

A pesar de la evidencia de eficacia del tratamiento único sobre los síntomas cognitivos de la LHSN, muchos autores coinciden en que el uso de diferentes técnicas rehabilitadoras en el mismo paciente es útil para generalizar la mejoría clínica y tiene un mayor potencial para reducir la discapacidad global a largo plazo. Sin embargo, en la literatura, solo unos pocos estudios probaron los efectos de las intervenciones combinadas en LHSN. Aquí, nuestro objetivo es evaluar la eficacia de un nuevo protocolo de rehabilitación, basado en r-TMS en combinación con un CCT, basado en el entrenamiento de exploración visual AIMS

Comparar la eficacia de una intervención combinada de r-TMS y CCT para reducir los síntomas cognitivos de LHSN, en una muestra de pacientes con LHSN con accidente cerebrovascular derecho, en el contexto de un ECA.

Evaluar el impacto a largo plazo de la intervención. Evaluar el efecto de la intervención sobre otras medidas clínicas (actividad de la vida diaria, funciones motoras y de atención) y sobre índices psicofisiológicos.

MÉTODOS: Ensayo de controlador aleatorizado, multicéntrico, con evaluaciones ciegas antes y después de la prueba y a los 3 meses de seguimiento.

POBLACIÓN: Pacientes con accidente cerebrovascular derecho con evidencia clínica de LHSN INTERVENCIÓN: EMTr inhibidora de baja frecuencia en la corteza parietal izquierda intacta combinada con un tratamiento cognitivo convencional (entrenamiento de exploración visual) durante 2 semanas. Valoración multidisciplinar con índices clínicos y psicofisiológicos.

CONTROL: grupo SIMULADO con una estimulación de r-TMS de placebo combinada con entrenamiento de exploración visual durante 2 semanas. Valoración multidisciplinar con índices clínicos y psicofisiológicos.

RESULTADOS:

El resultado primario está representado por una evaluación específica de los síntomas cognitivos en LHSN con la Prueba de falta de atención conductual (BIT)

Los resultados secundarios considerarán el impacto de la intervención en otros índices clínicos y psicofisiológicos. En particular probaremos:

Actividad de la vida diaria e independencia en la vida cotidiana, funciones atentas e independencia motriz.

Un índice psicofisiológico basado en Potenciales Visuales-Evocados

(VEP). En particular, nos centraremos en el componente N1, una negatividad posterior, que se altera en términos de latencia y amplitud en la población LHSN. Para estudiar los efectos de la r-TMS en la vía parietal interhemisférica, extraeremos índices de tiempo de transmisión interhemisférica (IHTT) sobre la latencia N1 y de sesgo de atención espacial sobre la amplitud N1.

RESULTADOS ESPERADOS: En los grupos de intervención y control esperamos una mejora significativa de los índices clínicos (cognitivos, actividades de la vida diaria, funciones motoras y atentivas) y psicofisiológicos, ya que ambos grupos serán tratados con un protocolo de rehabilitación eficaz (escaneo visual capacitación).

Sin embargo, a diferencia de los métodos estándar de rehabilitación, las nuevas técnicas de estimulación magnética como la r-TMS permiten la ejecución de una tarea cognitiva mediante la potenciación previa de una red o circuito neuronal específico. Este efecto podría facilitar el aprendizaje experiencial durante el entrenamiento cognitivo, con un entorno neuronal más rico y articulado, así como estimulado selectivamente según las áreas más involucradas en la lesión. En el caso de LHSN, el mecanismo de empoderamiento se refiere a las áreas parietales preservadas y la conectividad interhemisférica. Como consecuencia, la r-TMS podría aumentar la "respuesta" de las áreas perilesionales y de la conectividad interhemisférica durante el entrenamiento cognitivo, aumentando su efectividad con respecto a la condición SHAM. Por lo tanto, esperamos una mejora mayor en el grupo de intervención, porque la r-TMS podría modular la capacidad de respuesta de la vía de atención espacial específica. A los tres meses se espera una estabilización de las mejoras funcionales.

Método de aleatorización Para garantizar que cada grupo contenga el mismo número de individuos, los sujetos elegibles se asignarán al azar a uno de los dos grupos con un método de aleatorización por bloques basado en un tamaño de bloque de 4.

Ceguera del evaluador y del paciente: obviamente, el médico que administrará la r-TMS o la estimulación SHAM no estará ciego a la aleatorización. Sin embargo, para garantizar una evaluación doble ciego, se realizarán evaluaciones previas al tratamiento antes de la aleatorización. Un evaluador que no conozca el grupo de aleatorización de pacientes realizará evaluaciones posteriores al tratamiento y de seguimiento. Además, el protocolo de exploración visual será administrado por terapeutas que desconocen la aleatorización del paciente y se les indicará a los propios pacientes que no revelen ninguna información sobre el tratamiento de estimulación cerebral recibido.

Formulario de informe de casos y seguimiento de datos Los formularios de informes de casos específicos (CRF) para cada prueba en las evaluaciones ya están disponibles y se utilizarán. Durante el tratamiento el médico responsable informará cualquier evento adverso en el tratamiento-CRF. Toda la información y los resultados se informarán de inmediato en la base de datos electrónica. Un investigador será responsable de la base de datos electrónica, análisis de datos y redactará el registro único del paciente al final de todos los procedimientos.

Maximización de la fiabilidad entre evaluadores de los métodos de evaluación y tratamiento

Con el fin de minimizar los sesgos derivados de los errores de medición entre evaluadores, durante la etapa de puesta en marcha se llevarán a cabo las siguientes intervenciones:

1. Evaluación colegiada de los pacientes voluntarios por parte de los distintos evaluadores y terapeutas con el fin de estandarizar las modalidades de administración y resolver las discrepancias entre la puntuación y los procedimientos de tratamiento.
2. Desarrollo posterior de un "manual de evaluación" y de un "manual de tratamiento" que contenga toda la información necesaria para los procedimientos de administración y puntuación.

Casos perdidos en el seguimiento En caso de pérdida en el seguimiento, se considerará la información disponible hasta ese momento. Si el participante se pierde durante el seguimiento, se analizará sobre la base del principio de "intención de tratar". Finalmente, se informará el motivo por el que abandonó el estudio para cada participante perdido durante el seguimiento.

Tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra se calculó mediante la siguiente fórmula:

https://www.dropbox.com/s/y56umrt7z93en1w/Simple%20size%20formula.docx? dl=0

El tamaño de la muestra resultante de la fórmula calculada para el TBI es de 25,2. En consecuencia, el simple mínimo suficiente para alcanzar el objetivo principal es, suponiendo aproximadamente el 10 % de los sujetos perdidos durante el seguimiento, 60 sujetos (30 X grupo) reclutados durante un período de tres años.

Análisis de datos Para evaluar los síntomas cognitivos de LHSN en los dos grupos (resultado primario), se analizarán las diferencias en el BIT entre las fases de pretratamiento (T0), postratamiento (T1) y seguimiento (T2). para ambos grupos de pacientes (r-TMS + grupo CCT y grupo SHAM + CCT). Para ello, se realizarán análisis de covarianza para la escala BIT utilizando un ANCOVA de modelo mixto con diseño 2X3, donde el factor “entre” está representado por el grupo de aleatorización (r-TMS + CCT, SHAM + CCT) y el El factor "dentro" está representado por el tiempo de evaluación (T0, T1, T2). Siempre que sea necesario, se aplicará la corrección Greenhouse-Geiser y se informarán los valores de p corregidos. En el ANCOVA, se realizará un ajuste por los valores previos al tratamiento y otros posibles factores de confusión como la edad, el género y la educación de los participantes. Además de los valores de p, se proporcionarán los tamaños del efecto para evaluar el tamaño del efecto del tratamiento. También se realizarán análisis similares para los resultados secundarios sobre medidas clínicas y psicofisiológicas. El análisis de datos se realizará utilizando Matlab (The Mathworks Inc.) y SPSS (versión 13).