Metformin i Alzheimers demensprevention (MAP)

STUDIEPROCEDURER PÅ DELTAGARENS NIVÅ.

1. Undersökning. Vi föreslår en 2-nivå metod för screening, inklusive telefonförhandsgranskning följt av personlig screening. Telefonscreening inkluderar frågor om inklusions- och uteslutningskriterier inklusive demografi (ålder, språk), medicinsk historia, kontraindikationer mot metformin och mediciner. Personlig screening inkluderar samtycke, personliga antropometriska mätningar (längd, vikt, midje- och höftomkrets), vitala tecken (blodtryck och hjärtfrekvens), EKG, laboratorietester (TSH, RPR, vitamin B12, fullständigt blodvärde [CBC] ], grundläggande metabolisk panel [BMP], leverpanel, lipidpanel och hemoglobin A1c [HbA1c]), och det personliga neuropsykologiska batteriet som används för att bestämma aMCI.

2. Baslinje/screening studiebesök. Historik inkluderar ålder, handenhet, utbildning, yrke och anställningshistoria, tidigare medicinsk historia och alla använda mediciner, inklusive en bedömning av huruvida de påverkar kognitionen (positivt eller negativt). Remisskälla dokumenteras också. Psykiatrisk historia, nuvarande och tidigare historia av depression, nuvarande ångest, alkohol och andra droger, huvudskada, högt blodtryck, hjärtsjukdom, sköldkörtelsjukdom, andra större medicinska tillstånd och operation utvärderas vid screening. En fullständig medicinsk historia erhålls först vid screening. Varje rapport om händelser eller biverkningar kommer att kräva en fullständig historia och fysisk undersökning vid varje besök. Fysisk undersökning kommer att genomföras vid screening, med särskild tonvikt på tecken på kronisk hjärtsvikt, lung-, lever- eller njursjukdom för kontraindikationer mot metformin, och neurologisk undersökning för förekomst av neurologiska sjukdomar. Vitala tecken inklusive blodtryck och hjärtfrekvens kommer också att fastställas. Ståhöjd kommer att mätas med en stadiometer kalibrerad i cm. Kroppsvikten mäts med hjälp av en vågskala kalibrerad i kg. Med deltagaren stående mäts till närmaste 0,1 kg vikt med balansvåg och höjd utan skor till närmaste 0,5 cm, för att beräkna BMI (vikt i k/höjd i m2). Midjeomkrets (WC) mäts i nivå med naveln. Höftomkrets (HP) mäts vid nivån av maximalt utskjutande av sätesmusklerna. Vilotrycket (BP) kommer att mätas med en automatiserad oscillometrisk anordning, 3 mätningar kommer att erhållas med 1 minuts intervall i sittande läge efter 5 minuters vila. Genomsnittet av den andra och tredje mätningen kommer att registreras.

   Neuropsykologiskt batteri. Totalt återkallelseresultat för Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). FCSRT är en ordlista med 16 artiklar med visuell och auditiv presentation som använder semantisk cuing för att underlätta kodning och hämtning. Testet har ett poängintervall på 0 till 48. Styckeåterkallelse om det logiska minnet IIa (avsnittsminne): Fri återkallelse av 1 novell som består av 25 bitar av information kommer att framkallas omedelbart efter att den har lästs upp för motivet och igen efter cirka 30 minuters fördröjning. Den totala informationsbiten från berättelsen som återkallas omedelbart (maximal poäng = 25) och efter fördröjningsintervallet (maximal poäng = 25) registreras. Fördröjningspoängen (0-25 berättelseenheter) kommer att användas i kompositen. Digit-Symbol Substitution Test: Digit Symbol Substitution-testet är en delmängd från WAIS-R. Testet består av 110 små tomma rutor presenterade i 7 rader med 1 av 9 siffror (1-9) slumpmässigt tryckta direkt ovanför varje tom ruta. En "nyckel" är tryckt ovanför raderna med tomma rutor. "Nyckeln" parar siffrorna 1 till 9 med en obekant symbol. Motivet ska arbeta så snabbt som möjligt i 90 sekunder. Intressemåttet är antalet rutor som är korrekt ifyllda inom tidsgränsen (maximalt råpoäng = 110). Mini Mental Status Exam (MMSE). MMSE-skalan utvärderar orientering, minne, uppmärksamhet, koncentration, namngivning, upprepning, förståelse och förmåga att skapa en mening och kopiera två överlappande femhörningar. MMSE poängsätts som antalet korrekt ifyllda objekt med ett lägre betyg som tyder på sämre prestation och större kognitiv funktionsnedsättning. Den totala poängen varierar från 0 (sämre) till 30 (perfekt). Trail-Making Test, Del A: Detta test av visuoperceptuell förmåga, uppmärksamhet och hastighet består av 25 cirklar fördelade över ett vitt ark av 8 1/2" X 11" papper som är numrerade. Deltagaren instrueras att förbinda cirklarna med en pennstreck så snabbt som möjligt alla siffror i stigande ordning (t.ex. 1 till 2; 2 till 3; etc). Deltagarens prestation bedöms i termer av den tid (i sekunder) som krävs för att slutföra uppgiften och av antalet fel av uppdrag och utelämnande. Tiden för att slutföra rättegången kommer att vara mått av intresse. Trail-Making Test, Del B: Detta test av visuoperceptuell förmåga, uppmärksamhet och set-shifting-förmåga består av 25 cirklar fördelade över ett vitt ark av 8 1/2" X 11" papper som antingen är numrerade (1 till 13) eller innehåller bokstäver (A till L). Deltagaren instrueras att förbinda cirklarna med en pennstreck så snabbt som möjligt samtidigt som de växlar mellan siffror och bokstäver i stigande ordning (t.ex. A till 1; 1 till B; B till 2; 2 till C). Deltagarens prestation bedöms i termer av den tid (i sekunder) som krävs för att slutföra uppgiften och av antalet fel av uppdrag och utelämnande. Tiden för att slutföra rättegången kommer att vara mått av intresse. Trail-Making Test, del B är tillgänglig i flera former av samma svårighetsgrad för upprepade utvärderingar. ADAScog12. Detta test kommer att användas som en del av kärnbatteriet och bedömer minne, resonemang, namngivning, orientering, idémässig praxis, konstruktionspraxis, talat språk, språkförståelse, svårighet att hitta ord och förmåga att komma ihåg testinstruktioner. Tillägget av en återkallelse med 10 ord fördröjning ökar känsligheten i aMCI och ger maximal poäng på 80. Funktionella förmågor: ADCS-ADL-PI: ADCS-ADL-PI utvecklades i ADCS Prevention Instruments Trial. Försökspersonen betygsätter hans/hennes prestation av 18 IADL-uppgifter under de senaste 2 månaderna. Frågor om användning av teknik (t.ex. datorer och mobiltelefoner) ingår. Svar för varje IADL inkluderar förbättrad IADL-prestanda (färre fel, snabbare slutförande, mindre behov av att hänvisa till anteckningar eller instruktioner), ingen förändring ('liksom vanligt'), olika nivåer av försämrad prestanda och bristande prestanda. Clinical Demens Rating (CDR). CDR är en klinisk skala som bedömer svårighetsgraden av demens som frånvarande, tvivelaktig, mild, måttlig eller svår (CDR-poäng på 0, 0,5, 1, 2 respektive 3). Poängen baseras på intervjuer med försökspersonen och studiepartnern, med hjälp av en strukturerad intervju som bedömer 6 domäner: minne, orientering, omdöme och problemlösning, samhällsfrågor, hem och hobby samt personlig omvårdnad. Betygen på graden av försämring som erhållits för var och en av de 6 funktionskategorierna syntetiseras till 1 global klassificering av demens (från 0 till 3), med ett mer förfinat mått på förändring tillgängligt genom att använda summan av boxar (CDR-SB) . Reliabilitet och validitet har fastställts, liksom hög interbedömartillförlitlighet. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): MAC-Q består av sex poster. De första fem punkterna hänför sig till specifika situationer som ofta rapporteras som besvärliga för dem med sjunkande minne, och den sista punkten mäter i stort sett den totala självupplevda minnesminskningen. Kognitiva diagnoser. Forskningsläkaren kommer att slutföra National Alzheimer's Coordinating Centers (NACC) Assessment and Uniform Data Set (UDS), som tar 35 minuter och inkluderar detaljerad medicinsk historia och familjehistoria, och neurologisk undersökning, inklusive Unified Parkinsons Disease Rating Scale för extrapyramidala tecken, psykiatrisk bedömning med den korta versionen av frågorna Geriatric Depression Scale and Neuropsychiatric Inventory (NPI), bedömning av vaskulära riskfaktorer plus Hachinski-skalan och en Clinical Dementia Rating (CDR). Kognitiv diagnostik kommer att undersökas i inklusions- och utanförskapssyfte och kommer även att undersökas som ett explorativt resultat. För kognitiva diagnosövergångar (dvs. omvandling från MCI till demens) kommer en bedömningspanel vid CCMC att genomföra månatliga konsensusmöten eller samtal. Denna panel kommer att bestå av medutredarna Luchsinger, Goldberg, Devanand. Under mötet kommer information om all kognitiv, funktionell och annan klinisk information från försökspersonerna att presenteras, blind för studietilldelning. Bevis på kognitiva brister (baserat på de neuropsykologiska poängen), tecken på försämring av social eller yrkesfunktion (som bedömts av de funktionella måtten) och bevis på nedsatt kognitiv och social-yrkesfunktion kommer att vara de kriterier som används för diagnosen demens.

3. Randomisering. Kvalificerade deltagare kommer att randomiseras i förhållandet 1:1 för att få antingen metformin eller placebo, med hjälp av slumpmässigt permuterad blockrandomisering av storlek två eller fyra av varje plats för att uppnå en balans mellan behandlingstilldelningen totalt och per plats.
4. Titrering. Efter att deltagarna samtyckt, bedömts vara kvalificerade och slutfört baslinjebedömningen, kommer de att slutföra en 30-dagars titreringsperiod där metformin/placebodosen kommer att ökas från 500 mg per dag vid randomisering i steg om 500 mg var 10:e dag till en maximalt 2 000 mg per dag. Deltagarna kommer att ha personliga besök var tionde dag för att kontrollera sin drog-/placebotolerans. Metformintabletterna tas tillsammans som en engångsdos, vanligtvis rekommenderad en gång på natten. Deltagarna förblir på den högsta tolererade dosen.
5. Baslinje Hjärn-MR. Deltagarna kommer att bjudas in att göra en baslinje-MRT utan kontrast. Vi förväntar oss att hjärnan 3T MRI kommer att genomföras på 186 deltagare på alla platser. MRI-sekvenser kommer att inkludera 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, DTI 30-riktning, DTI 30-riktning, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Förvärvet av dessa sekvenser tar cirka 50 minuter.
6. Baslinje hjärnamyloid-PET: Amyloid-PET-avbildning kommer att erhållas med 18F-Florbetaben. 18F-Florbetaben kommer att injiceras som 8,1 mCi, med bildinsamling 90-110 min efter injektion (efter CT eller transmissionsskanning) som 4 x 5 min bildrutor.
7. Baslinje Tau PET: Tau PET-förvärv kommer att innebära injektion av 10 mCi MK6240 med avbildning från 90-110 minuter efter CT eller transmissionsskanning.1086. Månatliga och ad-lib uppföljningssamtal, textmeddelanden eller e-post. Vi kommer att genomföra månatliga uppföljningssamtal för att fråga om biverkningar och problem med metformintolerans. Vi kommer att använda ADCS:s checklista för biverkningar för att övervaka biverkningar.
8. Uppföljningsbesök: Vi kommer att upprepa alla kliniska (icke-hjärnavbildning) bedömningar efter månaderna 6, 12, 18 och 24. Det enda undantaget är att vi testar TSH och RPR endast vid baslinjen. Alla andra laboratorietester kommer att upprepas. Pillerantal kommer att utföras för att bedöma överensstämmelse med metformin och placebo. Vi kommer att administrera checklistan för biverkningar. Allt återstående studieläkemedel eller placebo kommer att hämtas för att bedöma överensstämmelse och för kassering.
9. Uppföljning Hjärn-MR. Deltagare som genomgår en baslinje-MRT kommer att bjudas in till en uppföljande hjärn-MRT med samma sekvenser efter det sista besöket vid månad 24. MRT kommer att slutföras inom en månad efter det senaste besöket.
10. Uppföljning av hjärnamyloid-PET: Deltagare som genomgick baslinje-amyloid-PET kommer att uppmanas att upprepa PET vid 24 månader.
11. Uppföljning av Tau PET: Deltagare som genomgick Tau PET vid baslinjen kommer att uppmanas att upprepa PET vid 24 månader.
12. Månatliga och ad-lib uppföljningssamtal, textmeddelanden eller e-post. Vi kommer att genomföra månatliga uppföljningssamtal för att fråga om biverkningar och problem med metformintolerans.