Метформин в профилактике деменции при болезни Альцгеймера (MAP)

ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ НА УРОВНЕ УЧАСТНИКА.

1. Скрининг. Мы предлагаем двухуровневый подход к проверке, включая предварительную проверку по телефону и последующую проверку лично. Телефонный скрининг включает вопросы о критериях включения и исключения, включая демографические данные (возраст, язык), историю болезни, противопоказания к метформину и лекарствам. Личный скрининг включает в себя согласие, личные антропометрические измерения (рост, вес, окружность талии и бедер), жизненно важные показатели (артериальное давление и частота сердечных сокращений), ЭКГ, лабораторные анализы (ТТГ, RPR, витамин B12, общий анализ крови [CBC ], основная метаболическая панель [BMP], панель печени, панель липидов и гемоглобин A1c [HbA1c]), а также индивидуальная нейропсихологическая батарея, которая используется для определения aMCI.

2. Визит для базового/скринингового исследования. Анамнез включает возраст, рукоять, образование, профессию и трудовой стаж, прошлую историю болезни и все используемые лекарства, включая суждение о том, влияют ли они на когнитивные функции (положительно или отрицательно). Источник направления также задокументирован. При скрининге оцениваются психиатрический анамнез, текущая и предыдущая депрессия, текущая тревожность, употребление алкоголя и других психоактивных веществ, травмы головы, гипертония, болезни сердца, заболевания щитовидной железы, другие серьезные заболевания и хирургическое вмешательство. Полная история болезни будет получена только при скрининге. Любой отчет о событиях или побочных эффектах потребует полного анамнеза и физического осмотра при любом посещении. При скрининге будет проводиться физикальное обследование с особым акцентом на признаки застойной сердечной недостаточности, заболеваний легких, печени или почек на наличие противопоказаний к метформину, а также неврологическое обследование на наличие неврологических заболеваний. Также будут установлены жизненно важные признаки, включая артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Рост стоя измеряется с помощью ростомера, откалиброванного в сантиметрах. Массу тела измеряют на бревне, откалиброванном в кг. Когда участник стоит, измеряют вес с точностью до 0,1 кг с помощью весов и рост без обуви с точностью до 0,5 см для расчета ИМТ (вес в кг/рост в м2). Окружность талии (ОТ) измеряется на уровне пупка. Окружность бедер (ОБ) измеряется на уровне максимального выпячивания ягодичных мышц. Артериальное давление в покое (АД) будет измеряться с помощью автоматического осциллометрического устройства, будут получены 3 измерения с интервалом в 1 минуту в положении сидя после 5 минут отдыха. Будет записано среднее значение 2-го и 3-го измерений.

   Нейропсихологическая батарея. Общий балл припоминания в тесте выборочного напоминания со свободной и подсказкой (FCSRT). FCSRT представляет собой список слов из 16 пунктов с визуальным и слуховым представлением, в котором используются семантические подсказки для облегчения кодирования и поиска. Тест имеет диапазон баллов от 0 до 48. Воспоминание абзаца о логической памяти IIa (эпизодическая память): Свободное воспоминание 1 короткого рассказа, состоящего из 25 битов информации, будет вызвано сразу после того, как он будет прочитан вслух субъекту, и снова после примерно 30-минутной задержки. Записывается общее количество битов информации из рассказа, которые вспоминаются сразу (максимальный балл = 25) и после интервала задержки (максимальный балл = 25). Оценка задержки (0-25 единиц истории) будет использоваться в композите. Тест замены цифрового символа: Тест замены цифрового символа является подмножеством WAIS-R. Тест состоит из 110 маленьких пустых квадратов, представленных в 7 рядах с 1 из 9 чисел (1-9), напечатанных случайным образом непосредственно над каждым пустым квадратом. «Ключ» печатается над рядами пустых квадратов. «Ключ» сочетает числа от 1 до 9 с незнакомым символом. Испытуемый должен работать как можно быстрее в течение 90 секунд. Критерием интереса является количество правильно заполненных квадратов за отведенное время (максимальный исходный балл = 110). Мини-экзамен психического статуса (MMSE). Шкала MMSE оценивает ориентацию, память, внимание, концентрацию, называние, повторение, понимание и способность составить предложение и скопировать 2 перекрывающихся пятиугольника. MMSE оценивается как количество правильно выполненных заданий с более низким баллом, указывающим на более низкую успеваемость и более выраженные когнитивные нарушения. Общий балл варьируется от 0 (хуже) до 30 (отлично). Тест на прокладывание маршрута, часть А. Этот тест зрительно-перцептивных способностей, внимания и скорости состоит из 25 кругов, расположенных на белом листе бумаги размером 8 1/2" X 11" и пронумерованных. Участнику предлагается как можно быстрее соединить круги карандашной линией все числа в порядке возрастания (например, от 1 до 2, от 2 до 3 и т. д.). Выступление участника оценивается с точки зрения времени (в секундах), необходимого для выполнения задания, и количества ошибок совершения и бездействия. Время завершения судебного разбирательства будет мерой интереса. Тест на прокладывание маршрута, часть B: Этот тест зрительно-перцептивных способностей, внимания и способности к переключению установок состоит из 25 кругов, расположенных на белом листе бумаги размером 8 1/2" X 11", которые либо пронумерованы (от 1 до 13), либо содержат буквы (от А до Л). Участнику предлагается как можно быстрее соединить круги карандашной линией, чередуя цифры и буквы в порядке возрастания (например, от А до 1, от 1 до В, от В до 2, от 2 до С). Выступление участника оценивается с точки зрения времени (в секундах), необходимого для выполнения задания, и количества ошибок совершения и бездействия. Время завершения судебного разбирательства будет мерой интереса. Тест Trail-Making, часть B доступен в нескольких формах одинаковой сложности для повторных оценок. ADAScog12. Этот тест будет использоваться как часть основной батареи и оценивает память, мышление, называние, ориентацию, мыслительную практику, конструктивную практику, разговорную речь, понимание языка, трудности с поиском слов и способность запоминать инструкции теста. Добавление отсроченного воспроизведения 10 слов повышает чувствительность в aMCI и дает максимальный балл 80. Функциональные возможности: ADCS-ADL-PI: ADCS-ADL-PI был разработан в ходе испытаний средств предотвращения ADCS. Испытуемый оценивает свое выполнение 18 задач IADL за последние 2 месяца. Включены вопросы об использовании технологий (например, компьютеров и мобильных телефонов). Ответы для каждого IADL включают улучшение производительности IADL (меньше ошибок, более быстрое завершение, меньше необходимости обращаться к примечаниям или инструкциям), отсутствие изменений («как обычно»), различные уровни ухудшения производительности и неэффективность. Клинический рейтинг деменции (CDR). CDR представляет собой клиническую шкалу, которая оценивает тяжесть деменции как отсутствие, сомнительную, легкую, умеренную или тяжелую степень (оценка CDR 0, 0,5, 1, 2 или 3 соответственно). Оценка основана на интервью с субъектом и партнером по исследованию с использованием структурированного интервью, которое оценивает 6 областей: память, ориентация, суждение и решение проблем, дела сообщества, дом и хобби, а также уход за собой. Оценки степени нарушения, полученные по каждой из 6 категорий функций, синтезируются в 1 глобальную оценку деменции (в диапазоне от 0 до 3), с более точным измерением изменения, доступным с использованием суммы ячеек (CDR-SB). . Была установлена ​​надежность и валидность, а также высокая межэкспертная надежность. Анкета жалоб на память (MAC-Q): MAC-Q состоит из шести пунктов. Первые пять пунктов относятся к конкретным ситуациям, о которых часто сообщают как о неприятных для людей с ухудшением памяти, а последний пункт в целом измеряет общее самовоспринимаемое ухудшение памяти. Когнитивные диагнозы. Врач-исследователь заполнит Национальные координационные центры болезни Альцгеймера (NACC) оценку и Единый набор данных (UDS), который занимает 35 минут и включает подробный медицинский и семейный анамнез, а также неврологическое обследование, включая Единую шкалу оценки болезни Паркинсона для экстрапирамидных признаков, психиатрических оценка с помощью короткой версии вопросов гериатрической шкалы депрессии и нейропсихиатрической инвентаризации (NPI), оценка сосудистых факторов риска плюс шкала Хачинского и клиническая оценка деменции (CDR). Когнитивный диагноз будет рассматриваться для целей включения и исключения, а также будет рассматриваться как исследовательский результат. Для когнитивных диагностических переходов (т.е. переход от MCI к слабоумию), экспертная комиссия в CCMC будет проводить ежемесячные собрания или звонки для достижения консенсуса. В эту комиссию войдут соисследователи Лучсингер, Голдберг, Девананд. Во время встречи будет представлена ​​вся когнитивная, функциональная и другая клиническая информация об испытуемых, слепая к распределению исследования. Критериями, используемыми для диагностики деменции, будут признаки когнитивного дефицита (на основе нейропсихологических показателей), признаки нарушения социальной или профессиональной функции (оцениваемые по функциональным показателям) и признаки снижения когнитивной и социально-профессиональной функции.

3. Рандомизация. Приемлемые участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо метформина, либо плацебо, с использованием случайной рандомизации блоков размером два или четыре по каждому центру для достижения баланса назначения лечения в целом и по сайтам.
4. Титрование. После того, как участники дадут согласие, будут признаны подходящими и завершат базовую оценку, они завершат 30-дневный период титрования, в течение которого доза метформина/плацебо будет увеличена с 500 мг в день при рандомизации с шагом 500 мг каждые 10 дней до максимум 2000 мг в день. Участников будут посещать каждые 10 дней, чтобы проверить их переносимость препарата / плацебо. Таблетки метформина принимаются вместе в виде разовой дозы, обычно рекомендуется один раз на ночь. Участники останутся на самой высокой переносимой дозе.
5. Базовая МРТ головного мозга. Участникам будет предложено пройти базовую МРТ головного мозга без контраста. Мы ожидаем, что 3Т МРТ головного мозга будет проведена 186 участникам во всех центрах. Последовательности МРТ будут включать 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, направление DTI 30, направление DTI 30, аксиальную калибровку pCASL, аксиальную калибровку pCASL. Приобретение этих последовательностей займет приблизительно 50 минут.
6. Базовый уровень ПЭТ головного мозга с амилоидами: изображение ПЭТ с амилоидами будет получено с использованием 18F-флорбетабена. 18F-флорбетабен будет вводиться в дозе 8,1 мКи с получением изображения через 90–110 минут после инъекции (после КТ или трансмиссионного сканирования) в виде кадров 4 x 5 минут.
7. Базовый уровень ПЭТ с тау: ПЭТ с тау требует инъекции 10 мКи MK6240 с визуализацией через 90–110 минут после КТ или трансмиссионного сканирования.1086. Ежемесячные и импровизированные последующие звонки, текстовые сообщения или письма. Мы будем проводить ежемесячные последующие звонки, чтобы узнать о нежелательных явлениях и проблемах с переносимостью метформина. Мы будем использовать Контрольный список нежелательных явлений ADCS для мониторинга нежелательных явлений.
8. Последующие визиты: мы будем повторять все клинические (не визуализирующие исследования головного мозга) оценки через 6, 12, 18 и 24 месяца. Единственным исключением является то, что мы будем тестировать ТТГ и RPR только на исходном уровне. Все остальные лабораторные анализы будут повторены. Будет проведен подсчет таблеток для оценки соблюдения режима приема метформина и плацебо. Мы будем администрировать контрольный список нежелательных явлений. Все оставшиеся исследуемые препараты или плацебо будут изъяты для оценки соответствия и утилизации.
9. Повторная МРТ головного мозга. Участникам, прошедшим базовую МРТ, будет предложено пройти последующую МРТ головного мозга с теми же последовательностями после завершения последнего визита на 24-м месяце. МРТ будет выполнено в течение одного месяца после последнего визита.
10. Последующая ПЭТ головного мозга с амилоидами: участникам, прошедшим исходную ПЭТ с амилоидами, будет предложено повторить ПЭТ через 24 месяца.
11. Последующая ПЭТ с тау: участникам, прошедшим базовую ПЭТ с тау, будет предложено повторить ПЭТ через 24 месяца.
12. Ежемесячные и импровизированные последующие звонки, текстовые сообщения или письма. Мы будем проводить ежемесячные последующие звонки, чтобы узнать о нежелательных явлениях и проблемах с переносимостью метформина.