Metformina en la prevención de la demencia de Alzheimer (MAP)

PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO A NIVEL DEL PARTICIPANTE.

1. Poner en pantalla. Proponemos un enfoque de 2 niveles para la evaluación, que incluye una evaluación previa por teléfono seguida de una evaluación en persona. La evaluación telefónica incluye preguntas sobre los criterios de inclusión y exclusión, incluidos datos demográficos (edad, idioma), historial médico, contraindicaciones para la metformina y medicamentos. El tamizaje en persona incluye consentimiento, medidas antropométricas en persona (altura, peso, circunferencia de cintura y cadera), signos vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca), EKG, pruebas de laboratorio (TSH, RPR, vitamina B12, hemograma completo [CBC ], panel metabólico básico [BMP], panel hepático, panel de lípidos y hemoglobina A1c [HbA1c]), y la batería neuropsicológica en persona que se utiliza para determinar aMCI.

2. Visita de estudio inicial/de detección. La historia incluye la edad, el uso de las manos, la educación, la ocupación y el historial laboral, el historial médico anterior y todos los medicamentos utilizados, incluido un juicio sobre si afectan la cognición (positiva o negativamente). La fuente de referencia también está documentada. Los antecedentes psiquiátricos, los antecedentes actuales y pasados ​​de depresión, la ansiedad actual, el consumo de alcohol y otras sustancias, las lesiones en la cabeza, la hipertensión, las enfermedades cardíacas, las enfermedades de la tiroides, otras afecciones médicas importantes y la cirugía se evalúan en la selección. Se obtendrá un historial médico completo solo en el momento de la selección. Cualquier informe de eventos o efectos secundarios generará un historial completo y un examen físico en cualquier visita. Se realizará un examen físico en la selección, con especial énfasis en los signos de insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades pulmonares, hepáticas o renales en busca de contraindicaciones para la metformina y un examen neurológico para detectar la presencia de enfermedades neurológicas. También se determinarán los signos vitales, incluida la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La altura de pie se medirá con un estadiómetro calibrado en cm. El peso corporal se mide utilizando una balanza de barra de equilibrio calibrada en kg. Con el participante de pie, se toman medidas con precisión de 0,1 kg de peso con balanza y altura sin zapatos con precisión de 0,5 cm, para calcular el IMC (peso en k/talla en m2). La circunferencia de la cintura (CC) se mide a nivel del ombligo. La circunferencia de la cadera (HP) se mide al nivel de máxima protrusión de los músculos de los glúteos. La presión arterial (PA) en reposo se medirá mediante un dispositivo oscilométrico automatizado, se obtendrán 3 mediciones a intervalos de 1 minuto en posición sentada después de 5 minutos de descanso. Se registrará el promedio de las mediciones 2 y 3.

   Batería neuropsicológica. Puntaje total de recuerdo de la prueba de recordatorio selectivo libre y con claves (FCSRT). El FCSRT es una lista de palabras de 16 elementos con presentación visual y auditiva que utiliza indicaciones semánticas para facilitar la codificación y recuperación. La prueba tiene un rango de puntuación de 0 a 48. Recuerdo de párrafo en la memoria lógica IIa (memoria episódica): el recuerdo libre de 1 cuento que consta de 25 bits de información se obtendrá inmediatamente después de leerlo en voz alta al sujeto y nuevamente después de aproximadamente 30 minutos de retraso. Se registran los bits totales de información de la historia que se recuerdan inmediatamente (puntuación máxima = 25) y después del intervalo de retraso (puntuación máxima = 25). El puntaje de retraso (0-25 unidades de historia) se usará en el compuesto. Prueba de sustitución de dígitos y símbolos: La prueba de sustitución de dígitos y símbolos es un subconjunto del WAIS-R. La prueba consta de 110 pequeños cuadrados en blanco presentados en 7 filas con 1 de 9 números (1-9) impresos al azar directamente encima de cada cuadrado en blanco. Se imprime una "clave" encima de las filas de cuadrados en blanco. La "clave" empareja los números del 1 al 9 con un símbolo desconocido. El sujeto debe trabajar lo más rápido posible durante 90 segundos. La medida de interés es el número de casillas rellenadas correctamente dentro del límite de tiempo (puntuación bruta máxima = 110). Mini examen del estado mental (MMSE). La escala MMSE evalúa la orientación, la memoria, la atención, la concentración, la denominación, la repetición, la comprensión y la capacidad para crear una oración y copiar 2 pentágonos superpuestos. El MMSE se puntúa como el número de ítems completados correctamente, siendo una puntuación más baja indicativa de peor rendimiento y mayor deterioro cognitivo. La puntuación total va de 0 (peor) a 30 (perfecto). Prueba Trail-Making, Parte A: Esta prueba de habilidad visuoperceptual, atención y velocidad consta de 25 círculos distribuidos en una hoja blanca de papel de 8 1/2" X 11" que están numerados. Se le indica al participante que conecte los círculos con una línea de lápiz lo más rápido posible todos los números en orden ascendente (por ejemplo, 1 a 2; 2 a 3; etc.). El desempeño del participante se juzga en términos del tiempo (en segundos) requerido para completar la tarea y por el número de errores de comisión y omisión. El tiempo para completar el ensayo serán las medidas de interés. Prueba Trail-Making, Parte B: Esta prueba de capacidad visuoperceptual, atención y capacidad de cambio de configuración consta de 25 círculos distribuidos en una hoja blanca de papel de 8 1/2" X 11" que están numerados (del 1 al 13) o contienen letras (de la A a la L). Se le indica al participante que conecte los círculos con una línea de lápiz lo más rápido posible mientras alterna entre números y letras en orden ascendente (por ejemplo, A a 1; 1 a B; B a 2; 2 a C). El desempeño del participante se juzga en términos del tiempo (en segundos) requerido para completar la tarea y por el número de errores de comisión y omisión. El tiempo para completar el ensayo serán las medidas de interés. Trail-Making Test, Parte B está disponible en múltiples formas de igual dificultad para propósitos de evaluaciones repetidas. ADAScog12. Esta prueba se utilizará como parte de la batería básica y evalúa la memoria, el razonamiento, la denominación, la orientación, la praxis ideacional, la praxis constructiva, el lenguaje hablado, la comprensión del lenguaje, la dificultad para encontrar palabras y la capacidad para recordar las instrucciones de la prueba. La adición de un recuerdo de retraso de 10 palabras agrega sensibilidad en aMCI y produce una puntuación máxima de 80. Habilidades funcionales: ADCS-ADL-PI: el ADCS-ADL-PI se desarrolló en el ensayo de instrumentos de prevención de ADCS. El sujeto califica su desempeño de 18 tareas IADL en los últimos 2 meses. Se incluyen preguntas sobre el uso de la tecnología (p. ej., computadoras y teléfonos celulares). Las respuestas para cada IADL incluyen un desempeño IADL mejorado (menos errores, finalización más rápida, menos necesidad de consultar notas o instrucciones), ningún cambio ("tan bien como de costumbre"), varios niveles de desempeño deteriorado e incumplimiento. Clasificación clínica de demencia (CDR). La CDR es una escala clínica que califica la gravedad de la demencia como ausente, cuestionable, leve, moderada o grave (puntuación de la CDR de 0, 0,5, 1, 2 o 3, respectivamente). La puntuación se basa en entrevistas con el sujeto y el compañero de estudio, utilizando una entrevista estructurada que evalúa 6 dominios: memoria, orientación, juicio y resolución de problemas, asuntos comunitarios, hogar y pasatiempos, y cuidado personal. Las calificaciones del grado de deterioro obtenidas en cada una de las 6 categorías de función se sintetizan en 1 calificación global de demencia (rango de 0 a 3), con una medida de cambio más refinada disponible mediante el uso de la suma de cajas (CDR-SB) . Se ha establecido la confiabilidad y la validez, al igual que la alta confiabilidad entre evaluadores. Cuestionario de quejas de memoria (MAC-Q): El MAC-Q consta de seis elementos. Los primeros cinco ítems se relacionan con situaciones específicas que con frecuencia se reportan como problemáticas para aquellos con memoria decreciente, y el último ítem mide ampliamente la declinación general de la memoria autopercibida. Diagnósticos cognitivos. El médico investigador completará la Evaluación y el Conjunto de datos uniformes (UDS) de los Centros nacionales de coordinación de la enfermedad de Alzheimer (NACC, por sus siglas en inglés), que dura 35 minutos e incluye antecedentes médicos y familiares detallados, y un examen neurológico, incluida la Escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson para signos extrapiramidales, evaluación con la versión corta de la Escala de depresión geriátrica y las preguntas del Inventario neuropsiquiátrico (NPI), evaluación de los factores de riesgo vascular más la escala de Hachinski y una Calificación de demencia clínica (CDR). El diagnóstico cognitivo se examinará con fines de inclusión y exclusión y también se examinará como un resultado exploratorio. Para transiciones de diagnóstico cognitivo (es decir, conversión de MCI a demencia), un panel de adjudicación en el CCMC llevará a cabo llamadas o reuniones de consenso mensuales. Este panel estará compuesto por los co-investigadores Luchsinger, Goldberg, Devanand. Durante la reunión se presentará información de toda la información clínica cognitiva, funcional y de otro tipo de los sujetos, ciega a la asignación del estudio. La evidencia de déficits cognitivos (basados ​​en las puntuaciones neuropsicológicas), la evidencia de deterioro en la función social u ocupacional (según lo evaluado por las medidas funcionales) y la evidencia de disminución de la función cognitiva y sociolaboral serán los criterios utilizados para el diagnóstico de demencia.

3. Aleatorización. Los participantes elegibles serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir metformina o placebo, utilizando una aleatorización en bloques permutados aleatoriamente de tamaño dos o cuatro por cada sitio para lograr el equilibrio de la asignación de tratamiento en general y por sitio.
4. Valoración. Después de que los participantes den su consentimiento, se consideren elegibles y completen la evaluación inicial, completarán un período de titulación de 30 días en el que la dosis de metformina/placebo aumentará de 500 mg al día en la aleatorización en incrementos de 500 mg cada 10 días a un máximo de 2.000 mg al día. Los participantes tendrán visitas en persona cada 10 días para verificar su tolerancia al fármaco/placebo. Las tabletas de metformina se toman juntas como una dosis única, generalmente recomendada una vez por la noche. Los participantes permanecerán en la dosis más alta tolerada.
5. RM cerebral basal. Se invitará a los participantes a someterse a una resonancia magnética cerebral de referencia sin contraste. Esperamos que la resonancia magnética 3T del cerebro se realice en 186 participantes en todos los sitios. Las secuencias de resonancia magnética incluirán localizador de eco de gradiente de 3 planos, 3D MPRAGE T1, 3D T2, dirección DTI 30, dirección DTI 30, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. La adquisición de estas secuencias llevará aproximadamente 50 minutos.
6. PET de amiloide cerebral inicial: se obtendrán imágenes de PET de amiloide utilizando 18F-florbetaben. El 18F-Florbetaben se inyectará como 8,1 mCi, con la adquisición de imágenes 90-110 min después de la inyección (después de la tomografía computarizada o la exploración de transmisión) como fotogramas de 4 x 5 min.
7. PET de Tau inicial: la adquisición de PET de Tau implicará la inyección de 10 mCi de MK6240 con imágenes de 90 a 110 minutos después de la tomografía computarizada o la exploración de transmisión.1086. Llamadas de seguimiento, mensajes de texto o correos electrónicos mensuales e improvisados. Realizaremos llamadas de seguimiento mensuales para preguntar sobre eventos adversos y problemas con la tolerancia a la metformina. Usaremos la Lista de verificación de eventos adversos de ADCS para monitorear los eventos adversos.
8. Visitas de seguimiento: Repetiremos todas las evaluaciones clínicas (sin imágenes cerebrales) en los meses 6, 12, 18 y 24. La única excepción es que evaluaremos TSH y RPR solo al inicio. Todas las demás pruebas de laboratorio se repetirán. Se realizarán recuentos de pastillas para evaluar el cumplimiento con la metformina y el placebo. Administraremos la lista de verificación de eventos adversos. Todo el fármaco del estudio o el placebo restantes se recuperarán para evaluar el cumplimiento y para su eliminación.
9. RM cerebral de seguimiento. A los participantes que se sometan a una resonancia magnética inicial se les invitará a una resonancia magnética cerebral de seguimiento con las mismas secuencias después de completar la última visita en el mes 24. La resonancia magnética se completará dentro de un mes de la última visita.
10. PET de amiloide cerebral de seguimiento: Se invitará a los participantes que se sometieron a una PET de amiloide inicial a repetir la PET a los 24 meses.
11. TEP de Tau de seguimiento: los participantes que se sometieron a una TEP de Tau inicial serán invitados a repetir la TEP a los 24 meses.
12. Llamadas de seguimiento, mensajes de texto o correos electrónicos mensuales e improvisados. Realizaremos llamadas de seguimiento mensuales para preguntar sobre eventos adversos y problemas con la tolerancia a la metformina.