Metformin az Alzheimer-kór demencia megelőzésében (MAP)

TANULMÁNYI ELJÁRÁSOK A RÉSZTVEVŐ SZINTJÉN.

1. Szűrés. A szűréshez kétszintű megközelítést javasolunk, amely magában foglalja a telefonos előszűrést, majd a személyes szűrést. A telefonos szűrés magában foglalja a felvételi és kizárási kritériumokkal kapcsolatos kérdéseket, beleértve a demográfiai adatokat (életkor, nyelv), a kórtörténetet, a metformin elleni ellenjavallatokat és a gyógyszereket. A személyes szűrés magában foglalja a beleegyezést, a személyes antropometrikus méréseket (magasság, súly, derék- és csípőkörfogat), életjeleket (vérnyomás és pulzusszám), EKG-t, laboratóriumi vizsgálatokat (TSH, RPR, B12-vitamin, teljes vérkép [CBC) ], alapvető metabolikus panel [BMP], májpanel, lipidpanel és hemoglobin A1c [HbA1c]), valamint az aMCI meghatározására használt személyi neuropszichológiai akkumulátor.

2. Kiindulási/szűrővizsgálati látogatás. A történelem magában foglalja az életkort, a kezességet, az iskolai végzettséget, a foglalkozást és a foglalkoztatási előzményeket, a múltbeli kórtörténetet és az összes használt gyógyszert, beleértve annak megítélését, hogy ezek befolyásolják-e a megismerést (pozitívan vagy negatívan). A hivatkozási forrás is dokumentálva van. A szűrés során értékelik a pszichiátriai kórelőzményt, a jelenlegi és múltbeli depressziót, jelenlegi szorongást, alkohol- és egyéb szerhasználatot, fejsérülést, magas vérnyomást, szívbetegséget, pajzsmirigybetegséget, egyéb fontosabb egészségügyi állapotokat és műtétet. A teljes kórelőzményt csak a szűréskor kapják meg. Az eseményekről vagy mellékhatásokról szóló jelentések minden látogatáskor teljes anamnézist és fizikai vizsgálatot kérnek. A szűrés során fizikális vizsgálatra kerül sor, különös hangsúlyt fektetve a pangásos szívelégtelenség, tüdő-, máj- vagy vesebetegség jeleire a metformin kontraindikációira, valamint a neurológiai vizsgálatra a neurológiai betegségek jelenlétére. A létfontosságú jeleket, köztük a vérnyomást és a pulzusszámot is megállapítják. Az állómagasságot cm-ben kalibrált stadiométerrel mérik. A testtömeg mérése kg-ban kalibrált mérleggel történik. A BMI (súly k/magasság m2-ben) kiszámításához a résztvevő álló helyzetben 0,1 kg-os súlypontig mérlegmérleggel, cipő nélküli magassága pedig 0,5 cm pontossággal történik. A derékkörfogatot (WC) a köldök szintjén mérjük. A csípő kerületét (HP) a gluteális izmok maximális kitüremkedésének szintjén mérjük. A nyugalmi vérnyomást (BP) egy automata oszcillometrikus eszközzel mérik, 1 perces időközönként 3 mérést végeznek ülő helyzetben 5 perc pihenés után. A 2. és 3. mérés átlagát rögzítjük.

   Neuropszichológiai akkumulátor. Az ingyenes és jelzett szelektív emlékeztető teszt (FCSRT) teljes visszahívási pontszáma. Az FCSRT egy 16 elemből álló szólista vizuális és auditív megjelenítéssel, amely szemantikai jelzést használ a kódolás és a visszakeresés megkönnyítésére. A teszt pontszáma 0 és 48 között van. Bekezdés visszahívása a logikai memóriáról IIa (epizodikus memória): 1, 25 bitnyi információból álló novella ingyenes felidézése azonnal előhívásra kerül, miután felolvasták az alanynak, majd körülbelül 30 perces késleltetés után. A történetből azonnal (maximális pontszám = 25) és a késleltetési intervallum után (maximális pontszám = 25) előhívott információ teljes bitjei rögzítésre kerülnek. A késleltetési pontszám (0-25 történetegység) kerül felhasználásra az összetettben. Számjegy-szimbólum helyettesítési teszt: A számjegy-szimbólum helyettesítési teszt a WAIS-R részhalmaza. A teszt 110 kis üres négyzetből áll, 7 sorban, 9 szám közül 1-vel (1-9) véletlenszerűen kinyomtatva, közvetlenül minden üres négyzet fölé. Az üres négyzetek sorai fölé egy „kulcs” kerül kinyomtatásra. A "kulcs" 1-től 9-ig számokat párosít egy ismeretlen szimbólummal. Az alanynak a lehető leggyorsabban kell dolgoznia 90 másodpercig. Az érdeklődés mértéke a határidőn belül helyesen kitöltött mezők száma (maximális nyers pontszám = 110). Mini Mental Status Exam (MMSE). Az MMSE skála a tájékozódást, a memóriát, a figyelmet, a koncentrációt, a névadást, az ismétlést, a megértést, valamint a mondatalkotási és 2 átfedő ötszög másolásának képességét értékeli. Az MMSE-t a helyesen kitöltött tételek számaként értékelik, amelyek alacsonyabb pontszámmal rendelkeznek, ami gyengébb teljesítményt és nagyobb kognitív károsodást jelez. Az összpontszám 0-tól (rosszabb) 30-ig (tökéletes) terjed. Nyomkövetési teszt, A. rész: Ez a vizuális-opercepciós képesség, figyelem és sebesség tesztje 25 körből áll, amelyek egy fehér 8 1/2" X 11"-es papírlapon vannak elosztva, és számozottak. A résztvevőt arra utasítják, hogy a lehető leggyorsabban kösse össze a köröket egy ceruzavonallal az összes számot növekvő sorrendben (pl. 1-től 2-ig; 2-től 3-ig stb.). A résztvevő teljesítményét a feladat elvégzéséhez szükséges idő (másodpercben), valamint az elkövetési és mulasztási hibák száma alapján ítélik meg. A tárgyalás befejezésének ideje lesz az érdeklődés mértéke. Nyomkövetési teszt, B. rész: A vizuális-érzékelési képesség, a figyelem és a beállításváltási képesség tesztje 25 körből áll, amelyek egy fehér, 8 1/2" X 11" méretű papírlapon vannak elosztva, amelyek vagy számozottak (1-től 13-ig) vagy tartalmaznak betűk (A-tól L-ig). A résztvevőt arra utasítják, hogy a lehető leggyorsabban kösse össze a köröket egy ceruzavonallal, miközben a számokat és a betűket növekvő sorrendben váltogatja (pl. A-tól 1-ig; 1-től B-ig; B-től 2-ig; 2-től C-ig). A résztvevő teljesítményét a feladat elvégzéséhez szükséges idő (másodpercben), valamint az elkövetési és mulasztási hibák száma alapján ítélik meg. A tárgyalás befejezésének ideje lesz az érdeklődés mértéke. Nyomkövetési teszt, B. rész több, azonos nehézségű formában elérhető ismételt értékelés céljából. ADAScog12. Ezt a tesztet az alapelem részeként fogják használni, és felméri a memóriát, az érvelést, a névadást, a tájékozódást, az ötletalkotási gyakorlatot, a konstrukciós gyakorlatot, a beszélt nyelvet, a nyelvi megértést, a szókeresési nehézségeket és a tesztutasítások emlékezésének képességét. A 10 szavas késleltetett visszahívás növeli az aMCI érzékenységét, és 80-as maximális pontszámot ad. Funkcionális képességek: ADCS-ADL-PI: Az ADCS-ADL-PI-t az ADCS Prevention Instruments Trial-ben fejlesztették ki. A tantárgy 18 IADL-feladat teljesítményét értékeli az elmúlt 2 hónapban. A technológia (pl. számítógépek és mobiltelefonok) használatával kapcsolatos kérdések szerepelnek benne. Az egyes IADL-ekre adott válaszok magukban foglalják a jobb IADL-teljesítményt (kevesebb hiba, gyorsabb befejezés, kevesebb megjegyzésre vagy utasításra való hivatkozás szükségessége), nincs változás (a szokásos módon), a teljesítmény-csökkenés különböző szintjei és a nem teljesítmény. Klinikai demencia értékelés (CDR). A CDR egy klinikai skála, amely a demencia súlyosságát hiányzónak, megkérdőjelezhetőnek, enyhének, közepesnek vagy súlyosnak minősíti (CDR pontszám 0, 0,5, 1, 2 vagy 3). A pontszám a témával és a tanulmányi partnerrel folytatott interjúkon alapul, egy strukturált interjú segítségével, amely 6 területet értékel: memória, tájékozódás, ítélőképesség és problémamegoldás, közösségi ügyek, otthon és hobbi, valamint személyes gondoskodás. A 6 funkciókategóriánként kapott károsodás mértékét a demencia 1 globális besorolásával szintetizálják (0-tól 3-ig), és a változás pontosabb mértéke elérhető a dobozok összege (CDR-SB) segítségével. . Megállapították a megbízhatóságot és az érvényességet, csakúgy, mint a magas értékelők közötti megbízhatóságot. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): A MAC-Q hat elemből áll. Az első öt tétel olyan konkrét helyzetekre vonatkozik, amelyekről gyakran számolnak be a hanyatló memóriával rendelkezők számára problémásnak, az utolsó elem pedig általánosságban méri a saját maguk által észlelt memóriaromlást. Kognitív diagnózisok. A kutatóorvos kitölti az Országos Alzheimer Koordinációs Központok (NACC) felmérését és egységes adatkészletét (UDS), amely 35 percet vesz igénybe, és részletes orvosi és családi anamnézist, valamint neurológiai vizsgálatot tartalmaz, beleértve az Egységes Parkinson-kór értékelési skálát az extrapiramidális tünetekre, pszichiátriai értékelés a Geriatric Depression Scale és a Neuropsychiatric Inventory (NPI) kérdéseinek rövid változatával, a vaszkuláris kockázati tényezők értékelése plusz a Hachinski-skála és a Clinical Demenia Rating (CDR). A kognitív diagnosztikát beilleszkedési és kirekesztési célból vizsgálják, és feltáró eredményként is megvizsgálják. A kognitív diagnosztikai átmenetekhez (pl. MCI-ről demenciára való átalakítás), a CCMC bírálóbizottsága havonta konszenzusos értekezleteket vagy felhívásokat tart. Ez a panel Luchsinger, Goldberg és Devanand társnyomozókból áll majd. Az értekezleten az alanyok összes kognitív, funkcionális és egyéb klinikai információjával kapcsolatos információ kerül bemutatásra, vakok a tanulmányi elosztásra. A demencia diagnózisának kritériumai a kognitív hiányosságok bizonyítékai (a neuropszichológiai pontszámok alapján), a szociális vagy foglalkozási funkciók károsodásának bizonyítékai (a funkcionális mérések alapján), valamint a kognitív és szociális-foglalkozási funkciók hanyatlásának bizonyítékai.

3. Randomizálás. A jogosult résztvevőket 1:1 arányban randomizálják, hogy metformint vagy placebót kapjanak, véletlenszerűen permutált, kettes vagy négyes méretű blokk véletlenszerű besorolást alkalmazva minden helyen, hogy elérjék a kezelési kiosztás általános és helyenkénti egyensúlyát.
4. Titrálás. Miután a résztvevők beleegyeznek, alkalmasnak minősülnek, és elvégzik az alapszintű értékelést, elvégzik a 30 napos titrálási időszakot, amelyben a metformin/placebo adagját napi 500 mg-ról randomizálással, 10 naponkénti 500 mg-os lépésekkel növelik maximum 2000 mg naponta. A résztvevők 10 naponta személyes látogatást tesznek, hogy ellenőrizzék gyógyszer-/placebo-toleranciájukat. A metformin tablettákat egyetlen adagban együtt kell bevenni, általában éjszaka ajánlott. A résztvevők továbbra is az elviselhető legmagasabb dózist kapják.
5. Kiindulási agy MRI. A résztvevőket felkérik, hogy végezzenek kiindulási agyi MRI-t kontraszt nélkül. Arra számítunk, hogy az agy 3T MRI-jét 186 résztvevővel végzik el minden helyszínen. Az MRI szekvenciák közé tartozik a 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, DTI 30 irány, DTI 30 irány, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Ezeknek a szekvenciáknak a felvétele körülbelül 50 percet vesz igénybe.
6. Kiindulási agy amiloid PET: Az amiloid PET képalkotás 18F-Florbetaben használatával történik. A 18F-Florbetabént 8,1 mCi-ben injektálják, a képfelvételt 90-110 perccel az injekció beadása után (CT vagy transzmissziós szkennelés után) 4 x 5 perces képkockákban.
7. Kiindulási Tau PET: A Tau PET felvétele 10 mCi MK6240 injekciót tartalmaz, 90-110 perccel a CT vagy transzmissziós szkennelés után.1086. Havi és ad-lib nyomon követési hívások, szöveges üzenetek vagy e-mailek. Havi utóhívásokat fogunk folytatni, hogy érdeklődjünk a nemkívánatos eseményekről és a metformin toleranciával kapcsolatos problémákról. A nemkívánatos események nyomon követésére az ADCS nemkívánatos események ellenőrzőlistáját fogjuk használni.
8. Utóellenőrző vizitek: Minden klinikai (nem agyi képalkotó) értékelést megismételünk a 6., 12., 18. és 24. hónapban. Az egyetlen kivétel az, hogy a TSH-t és az RPR-t csak a kiinduláskor teszteljük. Minden más laboratóriumi vizsgálatot meg kell ismételni. A metforminnal és a placebóval való megfelelés értékelése érdekében tablettaszámlálást végeznek. Mi kezeljük a nemkívánatos események ellenőrzőlistáját. Az összes fennmaradó vizsgálati gyógyszert vagy placebót lekérik a megfelelőség értékelése és a megsemmisítés céljából.
9. Nyomon követés Agyi MRI. Azok a résztvevők, akiknél kiindulási MRI-n esnek át, az utolsó látogatás befejezése után, a 24. hónapban ugyanazokkal a szekvenciákkal kísérő agyi MRI-t kapnak. Az MRI az utolsó látogatást követő egy hónapon belül befejeződik.
10. Agyi amiloid PET nyomon követése: Azok a résztvevők, akiknél a kiindulási amiloid PET-en estek át, 24 hónap elteltével meg kell ismételni a PET-et.
11. Tau PET nyomon követése: Azok a résztvevők, akiknél az alapvonal Tau PET-et átestek, 24 hónap elteltével meg kell ismételni a PET-et.
12. Havi és ad-lib nyomon követési hívások, szöveges üzenetek vagy e-mailek. Havi utóhívásokat fogunk folytatni, hogy érdeklődjünk a nemkívánatos eseményekről és a metformin toleranciával kapcsolatos problémákról.