Metformina nella prevenzione della demenza di Alzheimer (MAP)

PROCEDURE DI STUDIO A LIVELLO DEL PARTECIPANTE.

1. Selezione. Proponiamo un approccio a 2 livelli per lo screening, compreso il pre-screening telefonico seguito dallo screening di persona. Lo screening telefonico include domande sui criteri di inclusione ed esclusione, inclusi dati demografici (età, lingua), anamnesi, controindicazioni alla metformina e farmaci. Lo screening di persona include consenso, misurazioni antropometriche di persona (altezza, peso, circonferenza vita e fianchi), segni vitali (pressione sanguigna e frequenza cardiaca), ECG, test di laboratorio (TSH, RPR, vitamina B12, emocromo completo [CBC ], pannello metabolico di base [BMP], pannello epatico, pannello lipidico ed emoglobina A1c [HbA1c]) e la batteria neuropsicologica personale utilizzata per determinare l'aMCI.

2. Visita di studio di riferimento/screening. L'anamnesi include l'età, la manualità, l'istruzione, l'occupazione e la storia lavorativa, la storia medica passata e tutti i farmaci utilizzati, incluso un giudizio sul fatto che influenzino la cognizione (positivamente o negativamente). Anche la fonte di rinvio è documentata. La storia psichiatrica, la storia attuale e passata della depressione, l'ansia attuale, l'uso di alcol e altre sostanze, trauma cranico, ipertensione, malattie cardiache, malattie della tiroide, altre importanti condizioni mediche e interventi chirurgici vengono valutati allo screening. Una storia medica completa sarà ottenuta solo allo screening. Qualsiasi segnalazione di eventi o effetti collaterali richiederà una storia completa e un esame fisico a ogni visita. Durante lo screening verrà condotto un esame fisico, con particolare enfasi sui segni di insufficienza cardiaca congestizia, malattie polmonari, epatiche o renali per controindicazioni alla metformina e esame neurologico per la presenza di malattie neurologiche. Saranno inoltre accertati i segni vitali tra cui la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. L'altezza in piedi sarà misurata utilizzando uno stadiometro tarato in cm. Il peso corporeo viene misurato utilizzando una bilancia a bilanciere tarata in kg. Con il partecipante in piedi, le misurazioni vengono prese allo 0,1 kg di peso più vicino con una bilancia e l'altezza senza scarpe allo 0,5 cm più vicino, per calcolare il BMI (peso in k/altezza in m2). La circonferenza della vita (WC) viene misurata a livello dell'ombelico. La circonferenza dell'anca (HP) viene misurata a livello della massima protrusione dei muscoli glutei. La pressione sanguigna a riposo (BP) verrà misurata utilizzando un dispositivo oscillometrico automatico, 3 misurazioni saranno ottenute a intervalli di 1 minuto in posizione seduta dopo 5 minuti di riposo. Verrà registrata la media della 2a e 3a misurazione.

   Batteria neuropsicologica. Punteggio totale di richiamo del test di promemoria selettivo libero e guidato (FCSRT). Il FCSRT è un elenco di parole di 16 elementi con presentazione visiva e uditiva che utilizza indicazioni semantiche per facilitare la codifica e il recupero. Il test ha un punteggio compreso tra 0 e 48. Richiamo di paragrafo sulla memoria logica IIa (memoria episodica): il richiamo gratuito di 1 racconto breve che consiste di 25 bit di informazioni verrà suscitato immediatamente dopo che è stato letto ad alta voce al soggetto e di nuovo dopo circa 30 minuti di ritardo. Vengono registrati i bit totali di informazioni della storia che vengono richiamati immediatamente (punteggio massimo = 25) e dopo l'intervallo di ritardo (punteggio massimo = 25). Il punteggio del ritardo (0-25 unità della storia) verrà utilizzato nel composito. Digit-Symbol Substitution Test: il test Digit Symbol Substitution è un sottoinsieme del WAIS-R. Il test consiste in 110 quadratini vuoti presentati in 7 file con 1 di 9 numeri (1-9) stampati a caso direttamente sopra ogni quadrato bianco. Una "chiave" è stampata sopra le file di quadrati vuoti. La "chiave" accoppia i numeri da 1 a 9 con un simbolo sconosciuto. Il soggetto deve lavorare il più velocemente possibile per 90 secondi. La misura di interesse è il numero di caselle compilate correttamente entro il limite di tempo (punteggio grezzo massimo = 110). Mini esame dello stato mentale (MMSE). La scala MMSE valuta l'orientamento, la memoria, l'attenzione, la concentrazione, la denominazione, la ripetizione, la comprensione e la capacità di creare una frase e di copiare 2 pentagoni sovrapposti. L'MMSE è valutato come il numero di elementi completati correttamente con un punteggio inferiore indicativo di prestazioni inferiori e maggiore deterioramento cognitivo. Il punteggio totale va da 0 (peggio) a 30 (perfetto). Trail-Making Test, Parte A: Questo test di abilità visuopercettiva, attenzione e velocità consiste in 25 cerchi distribuiti su un foglio bianco di carta 8 1/2" X 11" che sono numerati. Al partecipante viene chiesto di collegare i cerchi con una linea di matita il più rapidamente possibile tutti i numeri in ordine crescente (ad esempio, da 1 a 2; da 2 a 3; ecc.). La performance del partecipante viene giudicata in termini di tempo (in secondi) necessario per completare il compito e dal numero di errori di commissione e omissione. Il tempo per completare il processo saranno le misure di interesse. Test di tracciamento, parte B: questo test di abilità visuopercettiva, attenzione e capacità di spostamento di set consiste in 25 cerchi distribuiti su un foglio bianco di carta 8 1/2 "X 11" che sono numerati (da 1 a 13) o contengono lettere (dalla A alla L). Al partecipante viene chiesto di collegare i cerchi con una linea di matita il più rapidamente possibile, alternando numeri e lettere in ordine crescente (ad esempio, da A a 1; da 1 a B; da B a 2; da 2 a C). La performance del partecipante viene giudicata in termini di tempo (in secondi) necessario per completare il compito e dal numero di errori di commissione e omissione. Il tempo per completare il processo saranno le misure di interesse. Trail-Making Test, Parte B è disponibile in più forme di uguale difficoltà ai fini di valutazioni ripetute. ADASCog12. Questo test verrà utilizzato come parte della batteria di base e valuta la memoria, il ragionamento, la denominazione, l'orientamento, la prassi ideativa, la prassi costruttiva, il linguaggio parlato, la comprensione della lingua, la difficoltà nel trovare le parole e la capacità di ricordare le istruzioni del test. L'aggiunta di un richiamo ritardato di 10 parole aggiunge sensibilità in aMCI e produce un punteggio massimo di 80. Abilità funzionali: ADCS-ADL-PI: L'ADCS-ADL-PI è stato sviluppato nell'ADCS Prevention Instruments Trial. Il soggetto valuta la sua esecuzione di 18 compiti IADL negli ultimi 2 mesi. Sono incluse domande sull'uso della tecnologia (ad esempio, computer e telefoni cellulari). Le risposte per ogni IADL includono prestazioni IADL migliorate (meno errori, completamento più rapido, minore necessità di fare riferimento a note o istruzioni), nessun cambiamento ("come al solito"), vari livelli di prestazioni compromesse e non prestazioni. Valutazione della demenza clinica (CDR). Il CDR è una scala clinica che classifica la gravità della demenza come assente, discutibile, lieve, moderata o grave (punteggio CDR di 0, 0,5, 1, 2 o 3, rispettivamente). Il punteggio si basa su interviste con il soggetto e il partner di studio, utilizzando un'intervista strutturata che valuta 6 domini: memoria, orientamento, giudizio e risoluzione dei problemi, affari della comunità, casa e hobby e cura della persona. Le valutazioni del grado di menomazione ottenute su ciascuna delle 6 categorie di funzione sono sintetizzate in 1 valutazione globale della demenza (che va da 0 a 3), con misure di variazione più raffinate disponibili mediante l'uso del Sum of Boxes (CDR-SB) . L'affidabilità e la validità sono state stabilite, così come l'elevata affidabilità inter-valutatore. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): Il MAC-Q è composto da sei elementi. I primi cinque elementi si riferiscono a situazioni specifiche che vengono spesso segnalate come problematiche per coloro che hanno una memoria in declino, e l'ultimo elemento misura in generale il declino della memoria auto-percepito in generale. Diagnosi cognitiva. Il medico ricercatore completerà il National Alzheimer's Coordinating Centers (NACC) Assessment and Uniform Data Set (UDS), che richiede 35 minuti e include anamnesi medica e familiare dettagliata ed esame neurologico, inclusa la Unified Parkinson's Disease Rating Scale per segni extrapiramidali, psichiatrici valutazione con la versione breve delle domande Geriatric Depression Scale e Neuropsychiatric Inventory (NPI), valutazione dei fattori di rischio vascolare più la scala Hachinski e un Clinical Dementia Rating (CDR). La diagnosi cognitiva sarà esaminata ai fini dell'inclusione e dell'esclusione e sarà anche esaminata come risultato esplorativo. Per le transizioni di diagnosi cognitiva (es. conversione da MCI a demenza), una commissione giudicatrice presso il CCMC condurrà riunioni o chiamate di consenso mensili. Questo panel sarà composto dai co-investigatori Luchsinger, Goldberg, Devanand. Durante l'incontro verranno presentate le informazioni di tutte le informazioni cognitive, funzionali e altre informazioni cliniche dei soggetti, in cieco per l'assegnazione dello studio. L'evidenza di deficit cognitivi (basati sui punteggi neuropsicologici), l'evidenza di compromissione della funzione sociale o lavorativa (valutata dalle misure funzionali) e l'evidenza di declino della funzione cognitiva e socio-occupazionale saranno i criteri utilizzati per la diagnosi di demenza.

3. Randomizzazione. I partecipanti idonei saranno randomizzati in rapporto 1: 1 per ricevere metformina o placebo, utilizzando randomizzazione a blocchi permutata in modo casuale di dimensione due o quattro da ciascun sito per raggiungere l'equilibrio dell'assegnazione del trattamento in generale e per sito.
4. Titolazione. Dopo che i partecipanti acconsentono, sono ritenuti idonei e completano la valutazione di base, completeranno un periodo di titolazione di 30 giorni in cui la dose di metformina/placebo verrà aumentata da 500 mg al giorno alla randomizzazione con incrementi di 500 mg ogni 10 giorni a un massimo di 2.000 mg al giorno. I partecipanti avranno visite di persona ogni 10 giorni per verificare la loro tolleranza al farmaco / placebo. Le compresse di metformina vengono assunte insieme come dose singola, solitamente consigliata una volta alla sera. I partecipanti rimarranno sulla dose più alta tollerata.
5. Risonanza magnetica cerebrale di base. I partecipanti saranno invitati a sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale di base senza contrasto. Prevediamo che la risonanza magnetica cerebrale 3T sarà condotta in 186 partecipanti in tutti i siti. Le sequenze MRI includeranno 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, direzione DTI 30, direzione DTI 30, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. L'acquisizione di queste sequenze richiederà circa 50 minuti.
6. PET amiloide cerebrale di base: l'imaging PET dell'amiloide sarà ottenuto utilizzando 18F-Florbetaben. 18F-Florbetaben verrà iniettato come 8,1 mCi, con acquisizione dell'immagine 90-110 min dopo l'iniezione (dopo TAC o scansione di trasmissione) come fotogrammi 4 x 5 min.
7. PET Tau di base: l'acquisizione PET Tau comporterà l'iniezione di 10 mCi di MK6240 con imaging da 90-110 min dopo la TC o la scansione di trasmissione.1086. Chiamate di follow-up mensili e ad-lib, messaggi di testo o e-mail. Condurremo chiamate mensili di follow-up per informarci su eventi avversi e problemi con la tolleranza alla metformina. Useremo la lista di controllo degli eventi avversi ADCS per monitorare gli eventi avversi.
8. Visite di follow-up: ripeteremo tutte le valutazioni cliniche (non di imaging cerebrale) ai mesi 6, 12, 18 e 24. L'unica eccezione è che testeremo TSH e RPR solo al basale. Tutti gli altri esami di laboratorio verranno ripetuti. Il conteggio delle pillole sarà condotto per valutare la conformità con metformina e placebo. Amministreremo la lista di controllo degli eventi avversi. Tutto il farmaco in studio rimanente o il placebo saranno recuperati per valutare la conformità e per lo smaltimento.
9. Risonanza magnetica cerebrale di follow-up. I partecipanti che si sottopongono a una risonanza magnetica di base saranno invitati a sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale di follow-up con le stesse sequenze dopo il completamento dell'ultima visita al mese 24. La risonanza magnetica sarà completata entro un mese dall'ultima visita.
10. Follow-up PET amiloide cerebrale: i partecipanti sottoposti a PET amiloide al basale saranno invitati a ripetere il PET a 24 mesi.
11. Follow-up Tau PET: i partecipanti sottoposti a Tau PET di base saranno invitati a ripetere il PET a 24 mesi.
12. Chiamate di follow-up mensili e ad-lib, messaggi di testo o e-mail. Condurremo chiamate mensili di follow-up per informarci su eventi avversi e problemi con la tolleranza alla metformina.