Metformin v prevenci Alzheimerovy demence (MAP)

STUDIJNÍ POSTUPY NA ÚROVNI ÚČASTNÍKA.

1. Promítání. Navrhujeme dvoustupňový přístup ke screeningu, včetně telefonického předběžného screeningu a následného osobního screeningu. Telefonický screening zahrnuje otázky týkající se kritérií pro zařazení a vyloučení, včetně demografických údajů (věk, jazyk), anamnézy, kontraindikací metforminu a léků. Osobní screening zahrnuje souhlas, osobní antropometrická měření (výška, váha, obvod pasu a boků), vitální funkce (krevní tlak a srdeční frekvence), EKG, laboratorní testy (TSH, RPR, vitamín B12, kompletní krevní obraz [CBC ], základní metabolický panel [BMP], jaterní panel, lipidový panel a hemoglobin A1c [HbA1c]) a osobní neuropsychologická baterie, která se používá ke stanovení aMCI.

2. Základní/screeningová studijní návštěva. Anamnéza zahrnuje věk, ruce, vzdělání, povolání a zaměstnání, minulou lékařskou anamnézu a všechny užívané léky, včetně posouzení, zda ovlivňují kognici (pozitivně nebo negativně). Zdroj doporučení je také zdokumentován. Při screeningu se hodnotí psychiatrická anamnéza, současná a minulá deprese, současná úzkost, užívání alkoholu a jiných látek, poranění hlavy, hypertenze, srdeční onemocnění, onemocnění štítné žlázy, další závažné zdravotní stavy a operace. Úplná anamnéza bude získána pouze při screeningu. Jakákoli zpráva o událostech nebo vedlejších účincích vyzve k úplné anamnéze a fyzickému vyšetření při jakékoli návštěvě. Fyzikální vyšetření bude provedeno při screeningu se zvláštním důrazem na příznaky městnavého srdečního selhání, plicního, jaterního nebo renálního onemocnění na kontraindikace metforminu a neurologické vyšetření na přítomnost neurologických onemocnění. Budou také zjišťovány vitální funkce včetně krevního tlaku a srdeční frekvence. Výška stání bude měřena pomocí stadiometru cejchovaného v cm. Tělesná hmotnost se měří pomocí vahadla cejchovaného v kg. Účastník stojící ve stoje se měří s přesností na 0,1 kg váhy s vyvažovací stupnicí a výška bez bot s přesností na 0,5 cm pro výpočet BMI (hmotnost v k/výška v m2). Obvod pasu (WC) se měří na úrovni pupku. Obvod kyčle (HP) se měří na úrovni maximálního protruze hýžďových svalů. Klidový krevní tlak (TK) bude měřen pomocí automatického oscilometrického zařízení, 3 měření budou získána v 1minutových intervalech vsedě po 5 minutách odpočinku. Bude zaznamenán průměr 2. a 3. měření.

   Neuropsychologická baterie. Celkové skóre vyvolání volného a cued selektivního testu připomenutí (FCSRT). FCSRT je seznam slov o 16 položkách s vizuální a sluchovou prezentací, který používá sémantické naladění k usnadnění kódování a vyhledávání. Test má rozsah skóre 0 až 48. Vyvolání odstavce v logické paměti IIa (epizodická paměť): Volné vyvolání 1 krátkého příběhu, který se skládá z 25 bitů informace, bude vyvoláno ihned poté, co je subjektu nahlas přečteno, a znovu po přibližně 30minutovém zpoždění. Zaznamenávají se celkové bity informací z příběhu, které jsou vyvolány okamžitě (maximální skóre = 25) a po intervalu zpoždění (maximální skóre = 25). Skóre zpoždění (0-25 příběhových jednotek) bude použito v kompozitu. Test náhrady číslicových symbolů: Test náhrady číslicových symbolů je podmnožinou z WAIS-R. Test se skládá ze 110 malých prázdných čtverců prezentovaných v 7 řadách s 1 z 9 čísel (1-9) náhodně vytištěných přímo nad každým prázdným čtvercem. Nad řadami prázdných čtverců je vytištěn "klíč". „Klíč“ spojuje čísla 1 až 9 s neznámým symbolem. Subjekt musí pracovat co nejrychleji po dobu 90 sekund. Měřítkem zájmu je počet správně vyplněných políček v časovém limitu (maximální hrubé skóre = 110). Mini zkouška duševního stavu (MMSE). Škála MMSE hodnotí orientaci, paměť, pozornost, koncentraci, pojmenování, opakování, porozumění a schopnost vytvořit větu a zkopírovat 2 překrývající se pětiúhelníky. MMSE se hodnotí jako počet správně vyplněných položek s nižším skóre indikujícím horší výkon a větší kognitivní poruchu. Celkové skóre se pohybuje od 0 (horší) do 30 (dokonalé). Test tvorby stezky, část A: Tento test vizuopercepční schopnosti, pozornosti a rychlosti se skládá z 25 kruhů rozmístěných na bílém listu papíru o rozměrech 8 1/2" x 11", které jsou očíslovány. Účastník je instruován, aby co nejrychleji propojil kroužky tužkou všechna čísla ve vzestupném pořadí (např. 1 až 2; 2 až 3 atd.). Výkon účastníka se posuzuje z hlediska času (v sekundách) potřebného k dokončení úkolu a podle počtu chyb způsobených provizí a opomenutí. Měřítkem zájmu bude čas dokončení zkoušky. Test tvorby stezky, část B: Tento test vizuopercepční schopnosti, pozornosti a schopnosti měnit nastavení se skládá z 25 kruhů rozmístěných na bílém listu papíru o rozměrech 8 1/2" x 11", které jsou buď očíslovány (1 až 13), nebo obsahují písmena (A až L). Účastník je instruován, aby co nejrychleji propojil kruhy tužkou a střídal čísla a písmena ve vzestupném pořadí (např. A až 1; 1 až B; B až 2; 2 až C). Výkon účastníka se posuzuje z hlediska času (v sekundách) potřebného k dokončení úkolu a podle počtu chyb způsobených provizí a opomenutí. Měřítkem zájmu bude čas dokončení zkoušky. Trail-Making Test, část B je k dispozici v několika formách stejné obtížnosti pro účely opakovaného hodnocení. ADAScog12. Tento test bude použit jako součást základní baterie a posoudí paměť, uvažování, pojmenování, orientaci, myšlenkovou praxi, konstrukční praxi, mluvenou řeč, porozumění jazyku, obtížnost hledání slov a schopnost zapamatovat si pokyny k testu. Přidání 10slovného zpoždění vyvolání zvyšuje citlivost v aMCI a poskytuje maximální skóre 80. Funkční schopnosti: ADCS-ADL-PI: ADCS-ADL-PI byl vyvinut v testu ADCS Prevention Instruments Trial. Subjekt hodnotí svůj výkon 18 úkolů IADL za poslední 2 měsíce. Jsou zahrnuty otázky týkající se používání technologií (např. počítačů a mobilních telefonů). Odezvy pro každý IADL zahrnují zlepšený výkon IADL (méně chyb, rychlejší dokončení, menší potřeba odkazovat na poznámky nebo instrukce), žádná změna ("stejně jako obvykle"), různé úrovně zhoršeného výkonu a nevýkonnost. Klinické hodnocení demence (CDR). CDR je klinická stupnice, která hodnotí závažnost demence jako nepřítomnou, spornou, mírnou, střední nebo těžkou (skóre CDR 0, 0,5, 1, 2 nebo 3, v tomto pořadí). Skóre je založeno na rozhovorech s předmětem a studijním partnerem pomocí strukturovaného rozhovoru, který hodnotí 6 domén: paměť, orientace, úsudek a řešení problémů, záležitosti komunity, domácnost a koníčky a osobní péče. Hodnocení stupně postižení získané pro každou ze 6 kategorií funkcí jsou syntetizována do 1 globálního hodnocení demence (v rozmezí od 0 do 3), přičemž je k dispozici přesnější míra změny pomocí součtu krabic (CDR-SB) . Byla stanovena reliabilita a validita, stejně jako vysoká spolehlivost mezi hodnotiteli. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): MAC-Q se skládá ze šesti položek. Prvních pět položek se vztahuje ke specifickým situacím, které jsou často uváděny jako problematické pro osoby s ubývající pamětí, a poslední položka obecně měří celkový pokles vnímané paměti. Kognitivní diagnózy. Výzkumný lékař dokončí hodnocení Národního koordinačního centra pro Alzheimerovu chorobu (NACC) a jednotný soubor dat (UDS), který trvá 35 minut a zahrnuje podrobnou lékařskou a rodinnou anamnézu a neurologické vyšetření, včetně sjednocené stupnice hodnocení Parkinsonovy choroby pro extrapyramidové příznaky, psychiatrické hodnocení pomocí krátké verze otázek škály geriatrické deprese a neuropsychiatrického inventáře (NPI), hodnocení vaskulárních rizikových faktorů plus Hachinskiho škála a hodnocení klinické demence (CDR). Kognitivní diagnóza bude zkoumána pro účely zařazení a vyloučení a bude také zkoumána jako explorativní výsledek. Pro přechody kognitivní diagnózy (tj. konverze z MCI na demenci), bude rozhodovací panel v CCMC pořádat měsíční schůzky nebo hovory o konsensu. Tento panel se bude skládat ze spoluřešitelů Luchsinger, Goldberg, Devanand. Během setkání budou prezentovány informace o všech kognitivních, funkčních a jiných klinických informacích subjektů, bez ohledu na zařazení do studie. Důkazy kognitivních deficitů (na základě neuropsychologického skóre), důkazy o zhoršení sociálních nebo pracovních funkcí (podle funkčních měřítek) a důkazy o poklesu kognitivních a sociálně-pracovních funkcí budou kritérii používanými pro diagnostiku demence.

3. Randomizace. Způsobilí účastníci budou randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď metformin, nebo placebo, pomocí náhodně permutované blokové randomizace velikosti 2 nebo 4 pro každé místo, aby se dosáhlo rovnováhy mezi léčebným přiřazením celkově a podle místa.
4. Titrace. Poté, co účastníci souhlasí, jsou považováni za způsobilé a dokončí základní hodnocení, dokončí 30denní titrační období, ve kterém se dávka metforminu/placeba zvýší z 500 mg denně při randomizaci v přírůstcích po 500 mg každých 10 dní na maximálně 2000 mg denně. Účastníci budou mít osobní návštěvy každých 10 dní, aby si ověřili jejich toleranci k léku/placebu. Tablety metforminu se užívají společně jako jedna dávka, obvykle se doporučuje jednou v noci. Účastníci zůstanou na nejvyšší tolerované dávce.
5. Základní MRI mozku. Účastníci budou vyzváni, aby podstoupili základní MRI mozku bez kontrastu. Očekáváme, že 3T MRI mozku bude provedeno u 186 účastníků napříč všemi pracovišti. Sekvence MRI budou zahrnovat 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, směr DTI 30, směr DTI 30, pCASL axiální, pCASL axiální kalibraci. Pořízení těchto sekvencí bude trvat přibližně 50 minut.
6. Základní čára Brain Amyloid PET: Amyloidní PET zobrazení bude získáno pomocí 18F-Florbetabenu. 18F-Florbetaben bude injikován jako 8,1 mCi, se získáním obrazu 90-110 min po injekci (po CT nebo transmisním skenování) jako 4 x 5 min snímků.
7. Základní Tau PET: Akvizice Tau PET bude zahrnovat injekci 10 mCi MK6240 se zobrazením od 90 do 110 minut po CT nebo transmisním skenování.1086. Měsíční a ad-lib následné hovory, textové zprávy nebo e-maily. Budeme provádět měsíční následné telefonáty, abychom se zeptali na nežádoucí účinky a problémy s tolerancí metforminu. Ke sledování nežádoucích příhod budeme používat kontrolní seznam nežádoucích příhod ADCS.
8. Následné návštěvy: V 6., 12., 18. a 24. měsíci zopakujeme všechna klinická hodnocení (mimo zobrazení mozku). Jedinou výjimkou je, že TSH a RPR budeme testovat pouze na začátku. Všechny ostatní laboratorní testy se budou opakovat. Počty pilulek budou provedeny za účelem posouzení souladu s metforminem a placebem. Budeme spravovat kontrolní seznam nežádoucích účinků. Všechny zbývající studované léčivo nebo placebo budou získány pro posouzení shody a pro likvidaci.
9. Následná MRI mozku. Účastníci, kteří podstoupí základní MRI, budou pozváni k následnému MRI mozku se stejnými sekvencemi po dokončení poslední návštěvy ve 24. měsíci. MRI bude dokončena do jednoho měsíce od poslední návštěvy.
10. Následná PET s amyloidem v mozku: Účastníci, kteří podstoupili výchozí amyloidní PET, budou vyzváni k opakování PET po 24 měsících.
11. Následné Tau PET: Účastníci, kteří podstoupili výchozí Tau PET, budou pozváni k opakování PET po 24 měsících.
12. Měsíční a ad-lib následné hovory, textové zprávy nebo e-maily. Budeme provádět měsíční následné telefonáty, abychom se zeptali na nežádoucí účinky a problémy s tolerancí metforminu.