Metformine bij de preventie van dementie bij Alzheimer (MAP)

STUDIEPROCEDURES OP HET NIVEAU VAN DE DEELNEMER.

1. Screening. We stellen een tweeledige aanpak voor screening voor, inclusief telefonische prescreening gevolgd door persoonlijke screening. Telefonische screening omvat vragen over in- en uitsluitingscriteria, waaronder demografische gegevens (leeftijd, taal), medische geschiedenis, contra-indicaties voor metformine en medicijnen. Persoonlijke screening omvat toestemming, persoonlijke antropometrische metingen (lengte, gewicht, taille- en heupomtrek), vitale functies (bloeddruk en hartslag), ECG, laboratoriumtests (TSH, RPR, vitamine B12, volledig bloedbeeld [CBC ], basic metabolic panel [BMP], Hepatic panel, Lipid panel en Hemoglobine A1c [HbA1c]), en de persoonlijke neuropsychologische batterij die wordt gebruikt om aMCI te bepalen.

2. Baseline/screening studiebezoek. Geschiedenis omvat leeftijd, handigheid, opleiding, beroeps- en arbeidsverleden, medische geschiedenis in het verleden en alle gebruikte medicijnen, inclusief een beoordeling of ze de cognitie beïnvloeden (positief of negatief). Verwijzingsbron is ook gedocumenteerd. Psychiatrische geschiedenis, huidige en vroegere geschiedenis van depressie, huidige angst, alcohol- en ander middelengebruik, hoofdletsel, hypertensie, hartaandoeningen, schildklieraandoeningen, andere belangrijke medische aandoeningen en chirurgie worden bij de screening beoordeeld. Alleen bij de screening wordt een volledige medische geschiedenis verkregen. Elk rapport van gebeurtenissen of bijwerkingen zal bij elk bezoek aanleiding geven tot een volledige geschiedenis en lichamelijk onderzoek. Lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd bij de screening, met bijzondere nadruk op tekenen van congestief hartfalen, long-, lever- of nierziekte voor contra-indicaties voor metformine, en neurologisch onderzoek voor de aanwezigheid van neurologische aandoeningen. Vitale functies, waaronder bloeddruk en hartslag, zullen ook worden vastgesteld. De stahoogte wordt gemeten met een stadiometer gekalibreerd in cm. Het lichaamsgewicht wordt gemeten met behulp van een weegschaal die is gekalibreerd in kg. Terwijl de deelnemer staat, worden metingen gedaan tot op 0,1 kg nauwkeurig met een weegschaal en lengte zonder schoenen tot op 0,5 cm nauwkeurig, om de BMI (gewicht in k/lengte in m2) te berekenen. De tailleomtrek (WC) wordt gemeten ter hoogte van de navel. Heupomtrek (HP) wordt gemeten op het niveau van maximale uitsteeksel van de bilspieren. Rustbloeddruk (BP) wordt gemeten met behulp van een geautomatiseerd oscillometrisch apparaat, 3 metingen worden verkregen met tussenpozen van 1 minuut in een zittende positie na 5 minuten rust. Het gemiddelde van de 2e en 3e meting wordt genoteerd.

   Neuropsychologische batterij. Totale herinneringsscore van de Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). De FCSRT is een woordenlijst van 16 items met visuele en auditieve presentatie die semantische aanwijzingen gebruikt om codering en ophalen te vergemakkelijken. De test heeft een scorebereik van 0 tot 48. Paragraafoproep over het logische geheugen IIa (episodisch geheugen): Gratis herinnering van 1 kort verhaal dat uit 25 bits informatie bestaat, wordt onmiddellijk nadat het aan de proefpersoon is voorgelezen en opnieuw na ongeveer 30 minuten vertraging opgeroepen. Het totale aantal stukjes informatie uit het verhaal dat onmiddellijk wordt opgeroepen (maximale score = 25) en na het vertragingsinterval (maximale score = 25) wordt geregistreerd. De vertragingsscore (0-25 verhaaleenheden) wordt gebruikt in de composiet. Cijfer-symboolvervangingstest: De Cijfer-symboolvervangingstest is een subset van de WAIS-R. De test bestaat uit 110 kleine lege vierkantjes gepresenteerd in 7 rijen met 1 van de 9 nummers (1-9) willekeurig direct boven elk blanco vierkant gedrukt. Boven de rijen blanco vakjes is een "sleutel" gedrukt. De "sleutel" koppelt de nummers 1 tot en met 9 aan een onbekend symbool. De proefpersoon moet 90 seconden zo snel mogelijk werken. De maatstaf is het aantal correct ingevulde vakjes binnen de tijdslimiet (maximale ruwe score = 110). Mini Mental Status Exam (MMSE). De MMSE-schaal evalueert oriëntatie, geheugen, aandacht, concentratie, benoemen, herhaling, begrip en het vermogen om een ​​zin te maken en om 2 overlappende vijfhoeken te kopiëren. De MMSE wordt gescoord als het aantal correct ingevulde items met een lagere score die duidt op slechtere prestaties en grotere cognitieve stoornissen. De totale score varieert van 0 (slechter) tot 30 (perfect). Trail-Making Test, Deel A: Deze test van visu-perceptueel vermogen, aandacht en snelheid bestaat uit 25 cirkels verdeeld over een wit vel papier van 8 1/2" X 11" die genummerd zijn. De deelnemer krijgt de opdracht om de cirkels zo snel mogelijk met een potloodlijn te verbinden, alle getallen in oplopende volgorde (bijv. 1 tot 2; 2 tot 3; enz.). De prestaties van de deelnemer worden beoordeeld op basis van de tijd (in seconden) die nodig is om de taak te voltooien en op basis van het aantal gemaakte en nagelaten fouten. De tijd die nodig is om de proef af te ronden, zijn de maatregelen die van belang zijn. Trail-Making Test, Deel B: Deze test van visueel-perceptueel vermogen, aandacht en set-shifting vermogen bestaat uit 25 cirkels verdeeld over een wit vel papier van 8 1/2" X 11" die ofwel genummerd zijn (1 tot 13) of bevatten letters (A tot en met L). De deelnemer wordt geïnstrueerd om de cirkels zo snel mogelijk met een potloodlijn te verbinden, terwijl afwisselend cijfers en letters in oplopende volgorde worden gebruikt (bijv. A naar 1; 1 naar B; B naar 2; 2 naar C). De prestaties van de deelnemer worden beoordeeld op basis van de tijd (in seconden) die nodig is om de taak te voltooien en op basis van het aantal gemaakte en nagelaten fouten. De tijd die nodig is om de proef af te ronden, zijn de maatregelen die van belang zijn. Trail-Making Test, deel B is beschikbaar in meerdere vormen van gelijke moeilijkheidsgraad voor herhaalde evaluaties. ADAScog12. Deze test wordt gebruikt als onderdeel van de kernbatterij en beoordeelt het geheugen, redeneren, benoemen, oriëntatie, ideële praxis, constructieve praxis, gesproken taal, taalbegrip, moeilijkheid om woorden te vinden en het vermogen om testinstructies te onthouden. De toevoeging van een vertraging van 10 woorden voegt gevoeligheid toe in aMCI en levert een maximale score van 80 op. Functionele mogelijkheden: ADCS-ADL-PI: De ADCS-ADL-PI is ontwikkeld in de ADCS Prevention Instruments Trial. De proefpersoon beoordeelt zijn/haar uitvoering van 18 IADL-taken in de afgelopen 2 maanden. Vragen over het gebruik van technologie (bijvoorbeeld computers en mobiele telefoons) zijn opgenomen. Reacties voor elke IADL zijn verbeterde IADL-prestaties (minder fouten, snellere voltooiing, minder noodzaak om naar notities of instructies te verwijzen), geen verandering ('zo goed als gebruikelijk'), verschillende niveaus van verminderde prestaties en niet-prestaties. Klinische dementieclassificatie (CDR). De CDR is een klinische schaal die de ernst van dementie beoordeelt als afwezig, twijfelachtig, licht, matig of ernstig (CDR-score van respectievelijk 0, 0,5, 1, 2 of 3). De score is gebaseerd op interviews met de proefpersoon en studiepartner, met behulp van een gestructureerd interview dat 6 domeinen beoordeelt: geheugen, oriëntatie, beoordelingsvermogen en probleemoplossing, gemeenschapszaken, huis en hobby's, en persoonlijke verzorging. De beoordelingen van de mate van beperking verkregen op elk van de 6 functiecategorieën worden gesynthetiseerd tot 1 globale beoordeling van dementie (variërend van 0 tot 3), met een meer verfijnde maatstaf voor verandering beschikbaar door gebruik te maken van de Sum of Boxes (CDR-SB) . Betrouwbaarheid en validiteit zijn vastgesteld, evenals een hoge interbeoordelaarsbetrouwbaarheid. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): De MAC-Q bestaat uit zes items. De eerste vijf items hebben betrekking op specifieke situaties die vaak worden gerapporteerd als lastig voor mensen met een afnemend geheugen, en het laatste item meet in grote lijnen de algehele zelfwaargenomen geheugenachteruitgang. Cognitieve diagnoses. De onderzoeksarts voltooit de National Alzheimer's Coordinating Centres (NACC) Assessment en Uniform Data Set (UDS), die 35 minuten duurt en een gedetailleerde medische en familiegeschiedenis omvat, en neurologisch onderzoek, inclusief de Unified Parkinson's Disease Rating Scale voor extrapiramidale symptomen, psychiatrische beoordeling met de korte versie van de Geriatric Depression Scale en Neuropsychiatric Inventory (NPI) vragen, beoordeling van vasculaire risicofactoren plus de Hachinski-schaal en een Clinical Dementia Rating (CDR). Cognitieve diagnose zal worden onderzocht voor in- en uitsluitingsdoeleinden en zal ook worden onderzocht als een verkennend resultaat. Voor overgangen van cognitieve diagnose (d.w.z. conversie van MCI naar dementie), zal een jurypanel bij de CCMC maandelijkse consensusvergaderingen of gesprekken voeren. Dit panel zal bestaan ​​uit co-onderzoekers Luchsinger, Goldberg, Devanand. Tijdens de bijeenkomst zal informatie van alle cognitieve, functionele en andere klinische informatie van de proefpersonen worden gepresenteerd, blind voor studietoewijzing. Bewijs van cognitieve tekorten (gebaseerd op de neuropsychologische scores), bewijs van stoornissen in de sociale of beroepsfunctie (zoals beoordeeld door de functionele metingen), en bewijs van achteruitgang van de cognitieve en sociaal-beroepsfunctie zullen de criteria zijn die worden gebruikt voor de diagnose van dementie.

3. Randomisatie. In aanmerking komende deelnemers zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om metformine of placebo te krijgen, met behulp van willekeurig gepermuteerde blokrandomisatie van grootte twee of vier per locatie om een ​​evenwichtige behandelingstoewijzing in het algemeen en per locatie te bereiken.
4. Titratie. Nadat de deelnemers ermee hebben ingestemd, geschikt worden geacht en de basislijnbeoordeling hebben voltooid, zullen ze een titratieperiode van 30 dagen voltooien waarin de dosis metformine/placebo zal worden verhoogd van 500 mg per dag bij randomisatie in stappen van 500 mg om de 10 dagen tot een maximaal 2.000 mg per dag. De deelnemers zullen om de 10 dagen persoonlijk worden bezocht om hun tolerantie voor drugs/placebo's te controleren. De metforminetabletten worden samen als een enkele dosis ingenomen, meestal eenmaal 's avonds aanbevolen. Deelnemers blijven op de hoogst getolereerde dosis.
5. Baseline hersen-MRI. Deelnemers worden uitgenodigd voor een baseline hersen-MRI zonder contrastmiddel. We verwachten dat 3T MRI van de hersenen zal worden uitgevoerd bij 186 deelnemers op alle locaties. MRI-sequenties omvatten 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, DTI 30 direction, DTI 30 direction, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Het verkrijgen van deze sequenties duurt ongeveer 50 minuten.
6. Baseline Brain Amyloid PET: Amyloid PET-beeldvorming zal worden verkregen met behulp van 18F-florbetaben. 18F-florbetaben zal worden geïnjecteerd als 8,1 mCi, met beeldacquisitie 90-110 min na injectie (na CT of transmissiescan) als frames van 4 x 5 min.
7. Baseline Tau PET: Tau PET-acquisitie omvat injectie van 10 mCi MK6240 met beeldvorming van 90-110 minuten na CT of transmissiescan.1086. Maandelijkse en ad-lib vervolggesprekken, sms'jes of mails. We zullen maandelijkse vervolggesprekken voeren om te informeren naar bijwerkingen en problemen met metforminetolerantie. We gebruiken de ADCS-checklist voor ongewenste voorvallen om ongewenste voorvallen te monitoren.
8. Vervolgbezoeken: we zullen alle klinische (niet-hersenbeeldvorming) beoordelingen herhalen na 6, 12, 18 en 24 maanden. De enige uitzondering is dat we TSH en RPR alleen bij baseline testen. Alle andere laboratoriumtesten worden herhaald. Er zullen pillen worden geteld om de naleving van metformine en placebo te beoordelen. We zullen de checklist voor ongewenste voorvallen beheren. Alle resterende onderzoeksgeneesmiddelen of placebo's worden teruggehaald om de naleving te beoordelen en voor verwijdering.
9. Vervolg hersen-MRI. Deelnemers die een baseline-MRI ondergaan, worden uitgenodigd voor een follow-up hersen-MRI met dezelfde sequenties na voltooiing van het laatste bezoek in maand 24. De MRI wordt binnen een maand na het laatste bezoek voltooid.
10. Follow-up Brain Amyloid PET: Deelnemers die baseline amyloid PET hebben ondergaan, zullen worden uitgenodigd om de PET na 24 maanden te herhalen.
11. Follow-up Tau PET: Deelnemers die baseline Tau PET hebben ondergaan, worden uitgenodigd om de PET na 24 maanden te herhalen.
12. Maandelijkse en ad-lib vervolggesprekken, sms'jes of mails. We zullen maandelijkse vervolggesprekken voeren om te informeren naar bijwerkingen en problemen met metforminetolerantie.