Metformin in der Alzheimer-Demenz-Prävention (MAP)

STUDIENVERFAHREN AUF DER EBENE DES TEILNEHMERS.

1. Screening. Wir schlagen einen 2-Stufen-Ansatz für das Screening vor, einschließlich eines telefonischen Vorscreenings, gefolgt von einem persönlichen Screening. Das telefonische Screening umfasst Fragen zu Einschluss- und Ausschlusskriterien, einschließlich Demografie (Alter, Sprache), Krankengeschichte, Kontraindikationen für Metformin und Medikamente. Das persönliche Screening umfasst die Einwilligung, persönliche anthropometrische Messungen (Größe, Gewicht, Taillen- und Hüftumfang), Vitalfunktionen (Blutdruck und Herzfrequenz), EKG, Labortests (TSH, RPR, Vitamin B12, komplettes Blutbild [CBC ], Basis-Stoffwechsel-Panel [BMP], Leber-Panel, Lipid-Panel und Hämoglobin A1c [HbA1c]) und die in-person-neuropsychologische Batterie, die zur Bestimmung von aMCI verwendet wird.

2. Besuch der Baseline-/Screening-Studie. Die Anamnese umfasst Alter, Händigkeit, Bildung, Berufs- und Beschäftigungsgeschichte, frühere Krankengeschichte und alle verwendeten Medikamente, einschließlich einer Beurteilung, ob sie die Kognition (positiv oder negativ) beeinflussen. Die Bezugsquelle wird ebenfalls dokumentiert. Psychiatrische Vorgeschichte, aktuelle und frühere Depressionen, aktuelle Angstzustände, Alkohol- und andere Substanzkonsum, Kopfverletzungen, Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen, andere schwerwiegende Erkrankungen und Operationen werden beim Screening bewertet. Eine vollständige Anamnese wird nur beim Screening erhoben. Jeder Bericht über Ereignisse oder Nebenwirkungen erfordert bei jedem Besuch eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung. Beim Screening wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt, mit besonderem Schwerpunkt auf Anzeichen von Herzinsuffizienz, Lungen-, Leber- oder Nierenerkrankungen auf Kontraindikationen für Metformin und eine neurologische Untersuchung auf das Vorhandensein von neurologischen Erkrankungen. Vitalzeichen wie Blutdruck und Herzfrequenz werden ebenfalls ermittelt. Die Standhöhe wird mit einem in cm kalibrierten Stadiometer gemessen. Das Körpergewicht wird mit einer in kg geeichten Schwebebalkenwaage gemessen. Beim stehenden Teilnehmer wird mit einer Waage auf 0,1 kg Gewicht und bei der Körpergröße ohne Schuhe auf 0,5 cm genau gemessen, um den BMI (Gewicht in kg/Größe in m2) zu berechnen. Der Taillenumfang (WC) wird auf Höhe des Nabels gemessen. Der Hüftumfang (HP) wird auf der Höhe der maximalen Protrusion der Gesäßmuskulatur gemessen. Der Ruheblutdruck (BP) wird mit einem automatisierten oszillometrischen Gerät gemessen, 3 Messungen werden in 1-Minuten-Intervallen in sitzender Position nach 5 Minuten Ruhe durchgeführt. Der Durchschnitt der 2. und 3. Messung wird aufgezeichnet.

   Neuropsychologische Batterie. Gesamterinnerungswert des Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). Das FCSRT ist eine Wortliste mit 16 Einträgen mit visueller und auditiver Präsentation, die semantische Hinweise verwendet, um das Kodieren und Abrufen zu erleichtern. Der Test hat einen Punktebereich von 0 bis 48. Paragraph Recall on the Logical Memory IIa (episodisches Gedächtnis): Der freie Abruf von 1 Kurzgeschichte, die aus 25 Bits an Informationen besteht, wird unmittelbar nach dem Vorlesen der Versuchsperson und erneut mit einer etwa 30-minütigen Verzögerung ausgelöst. Die gesamten Informationen aus der Geschichte, die sofort (maximale Punktzahl = 25) und nach dem Verzögerungsintervall (maximale Punktzahl = 25) abgerufen werden, werden aufgezeichnet. Die Verzögerungspunktzahl (0–25 Story-Einheiten) wird in der Zusammensetzung verwendet. Digit-Symbol Substitution Test: Der Digit Symbol Substitution Test ist eine Teilmenge des WAIS-R. Der Test besteht aus 110 kleinen leeren Quadraten, die in 7 Reihen präsentiert werden, wobei 1 von 9 Zahlen (1-9) zufällig direkt über jedem leeren Quadrat gedruckt werden. Über den Reihen leerer Quadrate ist ein "Schlüssel" gedruckt. Der "Schlüssel" verbindet die Zahlen 1 bis 9 mit einem unbekannten Symbol. Der Proband muss 90 Sekunden lang so schnell wie möglich arbeiten. Das interessierende Maß ist die Anzahl der Felder, die innerhalb der Frist korrekt ausgefüllt wurden (maximale Rohpunktzahl = 110). Mini Mental Status Exam (MMSE). Die MMSE-Skala bewertet Orientierung, Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Konzentration, Benennung, Wiederholung, Verständnis und die Fähigkeit, einen Satz zu bilden und zwei überlappende Fünfecke zu kopieren. Der MMSE wird als die Anzahl der korrekt ausgefüllten Items bewertet, wobei eine niedrigere Punktzahl auf eine schlechtere Leistung und eine größere kognitive Beeinträchtigung hinweist. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 (schlechter) bis 30 (perfekt). Trail-Making-Test, Teil A: Dieser Test der visuellen Fähigkeit, Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit besteht aus 25 Kreisen, die auf einem weißen Blatt von 8 1/2 "x 11" Papier verteilt und nummeriert sind. Der Teilnehmer wird aufgefordert, die Kreise so schnell wie möglich mit einem Bleistiftstrich zu verbinden, alle Zahlen in aufsteigender Reihenfolge (z. B. 1 bis 2; 2 bis 3; usw.). Die Leistung des Teilnehmers wird in Bezug auf die Zeit (in Sekunden) bewertet, die zum Ausführen der Aufgabe benötigt wird, und in Bezug auf die Anzahl von Fehlern durch Begehen und Unterlassen. Die Zeit bis zum Abschluss des Versuchs wird von Interesse sein. Trail-Making-Test, Teil B: Dieser Test der visuoperzeptiven Fähigkeit, Aufmerksamkeit und Fähigkeit zum Wechseln von Einstellungen besteht aus 25 Kreisen, die auf einem weißen Blatt von 8 1/2 "x 11" Papier verteilt sind und entweder nummeriert sind (1 bis 13) oder enthalten Buchstaben (A bis L). Der Teilnehmer wird angewiesen, die Kreise so schnell wie möglich mit einer Bleistiftlinie zu verbinden, während er zwischen Zahlen und Buchstaben in aufsteigender Reihenfolge wechselt (z. B. A zu 1; 1 zu B; B zu 2; 2 zu C). Die Leistung des Teilnehmers wird in Bezug auf die Zeit (in Sekunden) bewertet, die zum Ausführen der Aufgabe benötigt wird, und in Bezug auf die Anzahl von Fehlern durch Begehen und Unterlassen. Die Zeit bis zum Abschluss des Versuchs wird von Interesse sein. Der Trail-Making-Test, Teil B, ist in mehreren Formen mit gleichem Schwierigkeitsgrad für wiederholte Bewertungen verfügbar. ADAScog12. Dieser Test wird als Teil der Kernbatterie verwendet und bewertet Gedächtnis, Argumentation, Benennung, Orientierung, ideelle Praxis, konstruktive Praxis, gesprochene Sprache, Sprachverständnis, Wortfindungsschwierigkeiten und die Fähigkeit, sich an Testanweisungen zu erinnern. Das Hinzufügen eines 10-Wort-Verzögerungsrückrufs erhöht die Sensibilität in aMCI und ergibt eine maximale Punktzahl von 80. Funktionelle Fähigkeiten: ADCS-ADL-PI: Der ADCS-ADL-PI wurde in der ADCS Prevention Instruments Trial entwickelt. Der Proband bewertet seine/ihre Leistung von 18 IADL-Aufgaben in den letzten 2 Monaten. Fragen zur Nutzung von Technologie (z. B. Computer und Mobiltelefone) sind enthalten. Die Antworten für jede IADL umfassen eine verbesserte IADL-Leistung (weniger Fehler, schnellere Fertigstellung, weniger Notwendigkeit, auf Notizen oder Anweisungen zurückzugreifen), keine Änderung („so gut wie üblich“), verschiedene Grade von beeinträchtigter Leistung und Nichtleistung. Klinische Demenzbewertung (CDR). Die CDR ist eine klinische Skala, die den Schweregrad der Demenz als nicht vorhanden, fraglich, leicht, mittelschwer oder schwer einstuft (CDR-Score von 0, 0,5, 1, 2 bzw. 3). Die Punktzahl basiert auf Interviews mit dem Probanden und dem Studienpartner, wobei ein strukturiertes Interview verwendet wird, das 6 Bereiche bewertet: Gedächtnis, Orientierung, Urteilsvermögen und Problemlösung, Gemeinschaftsangelegenheiten, Zuhause und Hobbys sowie Körperpflege. Die Bewertungen des Grads der Beeinträchtigung, die für jede der 6 Funktionskategorien erhalten wurden, werden zu einer globalen Bewertung der Demenz (im Bereich von 0 bis 3) zusammengefasst, wobei ein verfeinertes Maß für die Veränderung durch Verwendung der Summe der Kästchen (CDR-SB) verfügbar ist. . Reliabilität und Validität wurden festgestellt, ebenso wie eine hohe Interrater-Reliabilität. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): Der MAC-Q besteht aus sechs Items. Die ersten fünf Punkte beziehen sich auf spezifische Situationen, die häufig als problematisch für Menschen mit nachlassendem Gedächtnis bezeichnet werden, und der letzte Punkt misst allgemein den selbst wahrgenommenen Gedächtnisrückgang insgesamt. Kognitive Diagnosen. Der Forschungsarzt wird die National Alzheimer's Coordinating Centers (NACC) Assessment and Uniform Data Set (UDS) ausfüllen, die 35 Minuten dauert und eine detaillierte medizinische und familiäre Anamnese sowie eine neurologische Untersuchung umfasst, einschließlich der Unified Parkinson's Disease Rating Scale für extrapyramidale Anzeichen, psychiatrisch Bewertung mit der Kurzversion der Geriatric Depression Scale und Neuropsychiatric Inventory (NPI) Fragen, Bewertung von vaskulären Risikofaktoren plus der Hachinski-Skala und einem Clinical Dementia Rating (CDR). Kognitive Diagnosen werden zu Inklusions- und Exklusionszwecken sowie als exploratives Ergebnis untersucht. Für kognitive Diagnoseübergänge (d. h. Konversion von MCI zu Demenz) wird ein Beurteilungsgremium beim CCMC monatliche Konsenssitzungen oder Telefonkonferenzen durchführen. Dieses Gremium wird aus den Co-Ermittlern Luchsinger, Goldberg und Devanand bestehen. Während des Treffens werden Informationen zu allen kognitiven, funktionellen und anderen klinischen Informationen der Probanden präsentiert, blind für die Studienzuordnung. Der Nachweis kognitiver Defizite (basierend auf den neuropsychologischen Scores), der Nachweis einer Beeinträchtigung der sozialen oder beruflichen Funktion (wie durch die funktionellen Maße bewertet) und der Nachweis eines kognitiven und sozial-beruflichen Funktionsabfalls sind die Kriterien, die für die Diagnose von Demenz verwendet werden.

3. Randomisierung. Geeignete Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Metformin oder Placebo zu erhalten, wobei eine zufällig permutierte Block-Randomisierung der Größe zwei oder vier von jedem Standort verwendet wird, um eine ausgewogene Behandlungszuweisung insgesamt und nach Standort zu erreichen.
4. Titration. Nachdem die Teilnehmer zugestimmt haben, als geeignet gelten und die Basisbewertung abgeschlossen haben, absolvieren sie eine 30-tägige Titrationsphase, in der die Metformin/Placebo-Dosis von 500 mg pro Tag bei Randomisierung in Schritten von 500 mg alle 10 Tage auf a erhöht wird maximal 2.000 mg pro Tag. Die Teilnehmer haben alle 10 Tage einen persönlichen Besuch, um ihre Arzneimittel-/Placebo-Toleranz zu überprüfen. Die Metformin-Tabletten werden zusammen als Einzeldosis eingenommen, normalerweise einmal abends empfohlen. Die Teilnehmer bleiben auf der höchsten tolerierten Dosis.
5. Grundlinien-MRT des Gehirns. Die Teilnehmer werden eingeladen, eine Grundlinien-MRT des Gehirns ohne Kontrastmittel zu erhalten. Wir gehen davon aus, dass bei 186 Teilnehmern an allen Standorten eine 3T-MRT des Gehirns durchgeführt wird. MRT-Sequenzen umfassen 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, DTI 30-Richtung, DTI 30-Richtung, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Die Aufnahme dieser Sequenzen dauert ungefähr 50 Minuten.
6. Baseline Brain Amyloid PET: Die Amyloid-PET-Bildgebung wird unter Verwendung von 18F-Florbetaben erhalten. 18F-Florbetaben wird mit 8,1 mCi injiziert, mit Bildaufnahme 90–110 min nach der Injektion (nach CT oder Transmissionsscan) als 4 x 5-Minuten-Frames.
7. Baseline-Tau-PET: Die Tau-PET-Erfassung beinhaltet die Injektion von 10 mCi MK6240 mit Bildgebung von 90 bis 110 Minuten nach CT oder Transmissionsscan.1086. Monatliche und spontane Folgeanrufe, Textnachrichten oder E-Mails. Wir werden monatliche Nachsorgeanrufe durchführen, um uns nach unerwünschten Ereignissen und Problemen mit der Metformin-Toleranz zu erkundigen. Wir werden die ADCS-Checkliste für unerwünschte Ereignisse verwenden, um unerwünschte Ereignisse zu überwachen.
8. Nachsorgeuntersuchungen: Wir wiederholen alle klinischen Untersuchungen (ohne Bildgebung des Gehirns) in den Monaten 6, 12, 18 und 24. Die einzige Ausnahme ist, dass wir TSH und RPR nur zu Studienbeginn testen. Alle anderen Laboruntersuchungen werden wiederholt. Pillenzählungen werden durchgeführt, um die Compliance mit Metformin und Placebo zu beurteilen. Wir werden die Checkliste für unerwünschte Ereignisse verwalten. Alle verbleibenden Studienmedikamente oder Placebos werden entnommen, um die Compliance zu beurteilen und zu entsorgen.
9. Follow-up Gehirn-MRT. Teilnehmer, die sich einer Basis-MRT unterziehen, werden nach Abschluss des letzten Besuchs in Monat 24 zu einer Nachuntersuchung des Gehirns mit denselben Sequenzen eingeladen. Das MRT wird innerhalb eines Monats nach dem letzten Besuch abgeschlossen.
10. Follow-up Brain Amyloid PET: Teilnehmer, die sich einer Baseline-Amyloid-PET unterzogen haben, werden eingeladen, die PET nach 24 Monaten zu wiederholen.
11. Follow-up-Tau-PET: Teilnehmer, die sich einer Baseline-Tau-PET unterzogen haben, werden eingeladen, die PET nach 24 Monaten zu wiederholen.
12. Monatliche und spontane Folgeanrufe, Textnachrichten oder E-Mails. Wir werden monatliche Nachsorgeanrufe durchführen, um uns nach unerwünschten Ereignissen und Problemen mit der Metformin-Toleranz zu erkundigen.