La metformine dans la prévention de la démence d'Alzheimer (MAP)

PROCÉDURES D'ÉTUDE AU NIVEAU DU PARTICIPANT.

1. Dépistage. Nous proposons une approche à deux niveaux pour le dépistage, y compris une présélection téléphonique suivie d'une sélection en personne. Le dépistage téléphonique comprend des questions sur les critères d'inclusion et d'exclusion, notamment les données démographiques (âge, langue), les antécédents médicaux, les contre-indications à la metformine et les médicaments. Le dépistage en personne comprend le consentement, les mesures anthropométriques en personne (taille, poids, tour de taille et de hanche), les signes vitaux (tension artérielle et fréquence cardiaque), l'électrocardiogramme, les tests de laboratoire (TSH, RPR, vitamine B12, formule sanguine complète [CBC ], panel métabolique de base [BMP], panel hépatique, panel lipidique et hémoglobine A1c [HbA1c]), et la batterie neuropsychologique en personne utilisée pour déterminer l'aMCI.

2. Visite d'étude de référence/de dépistage. L'histoire comprend l'âge, la latéralité, l'éducation, les antécédents professionnels et professionnels, les antécédents médicaux et tous les médicaments utilisés, y compris un jugement quant à savoir s'ils affectent la cognition (positivement ou négativement). La source de référence est également documentée. Les antécédents psychiatriques, les antécédents actuels et passés de dépression, l'anxiété actuelle, la consommation d'alcool et d'autres substances, les traumatismes crâniens, l'hypertension, les maladies cardiaques, les maladies thyroïdiennes, d'autres affections médicales majeures et la chirurgie sont évalués lors du dépistage. Les antécédents médicaux complets ne seront obtenus qu'au moment du dépistage. Tout rapport d'événements ou d'effets secondaires entraînera un historique complet et un examen physique à chaque visite. Un examen physique sera effectué lors du dépistage, avec un accent particulier sur les signes d'insuffisance cardiaque congestive, de maladie pulmonaire, hépatique ou rénale pour les contre-indications à la metformine, et un examen neurologique pour la présence de maladies neurologiques. Les signes vitaux, y compris la pression artérielle et la fréquence cardiaque, seront également vérifiés. La taille debout sera mesurée à l'aide d'un stadiomètre calibré en cm. Le poids corporel est mesuré à l'aide d'une balance à fléau calibrée en kg. Le participant étant debout, les mesures sont prises à 0,1 kg près avec une balance et la taille sans chaussures à 0,5 cm près, pour calculer l'IMC (poids en k/taille en m2). Le tour de taille (TT) est mesuré au niveau de l'ombilic. Le tour de hanche (HP) est mesuré au niveau de la protrusion maximale des muscles fessiers. La pression artérielle (TA) au repos sera mesurée à l'aide d'un appareil oscillométrique automatisé, 3 mesures seront obtenues à 1 minute d'intervalle en position assise après 5 minutes de repos. La moyenne des 2e et 3e mesures sera enregistrée.

   Batterie neuropsychologique. Score de rappel total du test de rappel sélectif libre et indicé (FCSRT). Le FCSRT est une liste de mots de 16 éléments avec une présentation visuelle et auditive qui utilise des repères sémantiques pour faciliter l'encodage et la récupération. Le test a une plage de scores de 0 à 48. Rappel de paragraphe sur la mémoire logique IIa (mémoire épisodique) : le rappel libre d'une nouvelle composée de 25 éléments d'information sera obtenu immédiatement après sa lecture à haute voix au sujet et de nouveau après un délai d'environ 30 minutes. Le nombre total d'éléments d'information de l'histoire qui sont rappelés immédiatement (score maximum = 25) et après l'intervalle de temps (score maximum = 25) sont enregistrés. Le score de retard (0-25 unités d'étage) sera utilisé dans le composite. Test de substitution chiffre-symbole : Le test de substitution chiffre-symbole est un sous-ensemble du WAIS-R. Le test se compose de 110 petits carrés blancs présentés en 7 rangées avec 1 des 9 chiffres (1-9) imprimés au hasard directement au-dessus de chaque carré blanc. Une "clé" est imprimée au-dessus des rangées de cases vides. La « clé » associe les numéros de 1 à 9 à un symbole inconnu. Le sujet doit travailler aussi vite que possible pendant 90 secondes. La mesure d'intérêt est le nombre de cases remplies correctement dans le délai imparti (score brut maximum = 110). Mini examen de l'état mental (MMSE). L'échelle MMSE évalue l'orientation, la mémoire, l'attention, la concentration, la dénomination, la répétition, la compréhension et la capacité à créer une phrase et à copier 2 pentagones qui se chevauchent. Le MMSE est noté comme le nombre d'items correctement remplis avec un score inférieur indiquant une moins bonne performance et une plus grande déficience cognitive. Le score total varie de 0 (pire) à 30 (parfait). Trail-Making Test, Partie A : Ce test de capacité visuoperceptuelle, d'attention et de vitesse consiste en 25 cercles distribués sur une feuille blanche de papier 8 1/2" X 11" qui sont numérotés. Le participant est chargé de relier les cercles avec une ligne au crayon aussi rapidement que possible tous les nombres dans un ordre croissant (par exemple, 1 à 2 ; 2 à 3 ; etc.). La performance du participant est jugée en termes de temps (en secondes) nécessaire pour accomplir la tâche et par le nombre d'erreurs de commission et d'omission. Le temps nécessaire pour terminer l'essai sera les mesures d'intérêt. Trail-Making Test, Part B : Ce test de capacité visuoperceptuelle, d'attention et de capacité de changement de décor consiste en 25 cercles répartis sur une feuille blanche de papier 8 1/2" X 11" numérotés (de 1 à 13) ou contenant lettres (A à L). Le participant est chargé de connecter les cercles avec une ligne de crayon aussi rapidement que possible tout en alternant entre les chiffres et les lettres dans un ordre croissant (par exemple, A à 1 ; 1 à B ; B à 2 ; 2 à C). La performance du participant est jugée en termes de temps (en secondes) nécessaire pour accomplir la tâche et par le nombre d'erreurs de commission et d'omission. Le temps nécessaire pour terminer l'essai sera les mesures d'intérêt. Trail-Making Test, Part B est disponible sous plusieurs formes de difficulté égale à des fins d'évaluations répétées. ADAScog12. Ce test sera utilisé dans le cadre de la batterie de base et évaluera la mémoire, le raisonnement, la dénomination, l'orientation, la pratique idéationnelle, la pratique constructionnelle, le langage parlé, la compréhension du langage, la difficulté à trouver des mots et la capacité à se souvenir des instructions du test. L'ajout d'un rappel de retard de 10 mots ajoute de la sensibilité dans l'aMCI et donne un score maximum de 80. Capacités fonctionnelles : ADCS-ADL-PI : L'ADCS-ADL-PI a été développé dans le cadre de l'essai ADCS Prevention Instruments. Le sujet évalue sa performance de 18 tâches IADL au cours des 2 derniers mois. Des questions sur l'utilisation de la technologie (par exemple, les ordinateurs et les téléphones portables) sont incluses. Les réponses pour chaque IADL incluent des performances IADL améliorées (moins d'erreurs, un achèvement plus rapide, moins besoin de se référer aux notes ou aux instructions), aucun changement ("aussi bien que d'habitude"), divers niveaux de performances altérées et de non-performances. Évaluation clinique de la démence (CDR). Le CDR est une échelle clinique qui évalue la gravité de la démence comme absente, douteuse, légère, modérée ou sévère (score CDR de 0, 0,5, 1, 2 ou 3, respectivement). Le score est basé sur des entretiens avec le sujet et le partenaire d'étude, à l'aide d'un entretien structuré qui évalue 6 domaines : mémoire, orientation, jugement et résolution de problèmes, affaires communautaires, maison et loisirs, et soins personnels. Les cotes de degré de déficience obtenues sur chacune des 6 catégories de fonction sont synthétisées en 1 cote globale de démence (allant de 0 à 3), avec une mesure plus précise du changement disponible en utilisant la somme des cases (CDR-SB) . La fiabilité et la validité ont été établies, tout comme la fiabilité inter-évaluateurs élevée. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q) : Le MAC-Q se compose de six éléments. Les cinq premiers éléments se rapportent à des situations spécifiques qui sont fréquemment signalées comme gênantes pour les personnes dont la mémoire décline, et le dernier élément mesure globalement le déclin global de la mémoire auto-perçue. Diagnostics cognitifs. Le médecin chercheur complétera l'évaluation et l'ensemble de données uniformes (UDS) des Centres nationaux de coordination de la maladie d'Alzheimer (NACC), qui prend 35 minutes et comprend des antécédents médicaux et familiaux détaillés, ainsi qu'un examen neurologique, y compris l'échelle d'évaluation unifiée de la maladie de Parkinson pour les signes extrapyramidaux, les troubles psychiatriques évaluation avec la version courte des questions de l'échelle de dépression gériatrique et de l'inventaire neuropsychiatrique (NPI), l'évaluation des facteurs de risque vasculaire plus l'échelle de Hachinski et une évaluation clinique de la démence (CDR). Le diagnostic cognitif sera examiné à des fins d'inclusion et d'exclusion et sera également examiné en tant que résultat exploratoire. Pour les transitions de diagnostic cognitif (c.-à-d. conversion du MCI à la démence), un comité de sélection au CCMC organisera des réunions de consensus ou des appels mensuels. Ce panel sera composé des co-investigateurs Luchsinger, Goldberg, Devanand. Au cours de la réunion, toutes les informations cognitives, fonctionnelles et autres informations cliniques des sujets seront présentées, en aveugle à l'attribution de l'étude. La preuve de déficits cognitifs (sur la base des scores neuropsychologiques), la preuve d'une altération de la fonction sociale ou professionnelle (telle qu'évaluée par les mesures fonctionnelles) et la preuve d'un déclin des fonctions cognitives et socioprofessionnelles seront les critères utilisés pour le diagnostic de la démence.

3. Randomisation. Les participants éligibles seront randomisés selon un rapport 1: 1 pour recevoir de la metformine ou un placebo, en utilisant une randomisation en blocs permutés au hasard de taille deux ou quatre par chaque site pour atteindre l'équilibre de l'attribution du traitement dans l'ensemble et par site.
4. Titrage. Une fois que les participants ont consenti, sont jugés éligibles et ont terminé l'évaluation de base, ils termineront une période de titration de 30 jours au cours de laquelle la dose de metformine/placebo sera augmentée de 500 mg par jour lors de la randomisation par incréments de 500 mg tous les 10 jours à une maximum de 2 000 mg par jour. Les participants auront des visites en personne tous les 10 jours pour vérifier leur tolérance au médicament/placebo. Les comprimés de metformine sont pris ensemble en une seule dose, généralement recommandée une fois le soir. Les participants resteront sur la dose la plus élevée tolérée.
5. IRM cérébrale de base. Les participants seront invités à passer une IRM cérébrale de base sans contraste. Nous prévoyons que l'IRM cérébrale 3T sera réalisée chez 186 participants dans tous les sites. Les séquences IRM comprendront le localisateur d'écho de gradient 3Plane, 3D MPRAGE T1, 3D T2, direction DTI 30, direction DTI 30, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. L'acquisition de ces séquences prendra environ 50 minutes.
6. TEP amyloïde cérébrale de base : L'imagerie TEP amyloïde sera obtenue à l'aide de 18F-Florbetaben. Le 18F-Florbetaben sera injecté à 8,1 mCi, avec acquisition d'image 90-110 min après l'injection (après CT ou scanner de transmission) sous forme de trames de 4 x 5 min.
7. TEP Tau de base : l'acquisition de la TEP Tau impliquera l'injection de 10 mCi de MK6240 avec imagerie de 90 à 110 minutes après la tomodensitométrie ou la transmission.1086. Appels de suivi mensuels et ponctuels, SMS ou e-mails. Nous effectuerons des appels de suivi mensuels pour nous renseigner sur les événements indésirables et les problèmes de tolérance à la metformine. Nous utiliserons la liste de contrôle des événements indésirables de l'ADCS pour surveiller les événements indésirables.
8. Visites de suivi : Nous répéterons toutes les évaluations cliniques (hors imagerie cérébrale) aux mois 6, 12, 18 et 24. La seule exception est que nous ne testerons la TSH et le RPR qu'au départ. Tous les autres tests de laboratoire seront répétés. Des comptages de comprimés seront effectués pour évaluer l'observance de la metformine et du placebo. Nous administrerons la liste de contrôle des événements indésirables. Tous les médicaments à l'étude restants ou le placebo seront récupérés pour évaluer la conformité et pour l'élimination.
9. IRM cérébrale de suivi. Les participants qui subissent une IRM de référence seront invités à subir une IRM cérébrale de suivi avec les mêmes séquences après la fin de la dernière visite au mois 24. L'IRM sera réalisée dans le mois suivant la dernière visite.
10. TEP amyloïde cérébrale de suivi : les participants qui ont subi une TEP amyloïde de base seront invités à répéter la TEP à 24 mois.
11. PET Tau de suivi : les participants qui ont subi un PET Tau de base seront invités à répéter le PET à 24 mois.
12. Appels de suivi mensuels et ponctuels, SMS ou e-mails. Nous effectuerons des appels de suivi mensuels pour nous renseigner sur les événements indésirables et les problèmes de tolérance à la metformine.