Metformina na Prevenção da Demência de Alzheimer (MAP)

PROCEDIMENTOS DE ESTUDO A NÍVEL DO PARTICIPANTE.

1. Triagem. Propomos uma abordagem de 2 níveis para triagem, incluindo pré-triagem por telefone seguida de triagem pessoal. A triagem por telefone inclui perguntas sobre os critérios de inclusão e exclusão, incluindo dados demográficos (idade, idioma), histórico médico, contraindicações à metformina e medicamentos. A triagem pessoal inclui consentimento, medidas antropométricas pessoais (altura, peso, circunferência da cintura e do quadril), sinais vitais (pressão arterial e frequência cardíaca), eletrocardiograma, exames laboratoriais (TSH, RPR, vitamina B12, hemograma completo [CBC ], painel metabólico básico [BMP], painel hepático, painel lipídico e hemoglobina A1c [HbA1c]) e a bateria neuropsicológica pessoal que é usada para determinar aMCI.

2. Visita de estudo inicial/triagem. A história inclui idade, lateralidade, educação, ocupação e história de emprego, história médica anterior e todos os medicamentos utilizados, incluindo um julgamento sobre se eles afetam a cognição (positiva ou negativamente). A fonte de referência também é documentada. História psiquiátrica, história atual e passada de depressão, ansiedade atual, uso de álcool e outras substâncias, traumatismo craniano, hipertensão, doença cardíaca, doença da tireoide, outras condições médicas importantes e cirurgia são avaliados na triagem. Um histórico médico completo será obtido apenas na triagem. Qualquer relatório de eventos ou efeitos colaterais exigirá um histórico completo e exame físico em qualquer visita. O exame físico será realizado na triagem, com ênfase particular nos sinais de insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar, hepática ou renal para contraindicações à metformina e exame neurológico para a presença de doenças neurológicas. Sinais vitais, incluindo pressão arterial e frequência cardíaca, também serão verificados. A estatura será medida por meio de um estadiômetro calibrado em cm. O peso corporal é medido usando uma balança de trave calibrada em kg. Com o participante em pé, as medidas são feitas com aproximação de 0,1 kg de peso com balança e altura sem sapatos com aproximação de 0,5 cm, para calcular o IMC (peso em k/altura em m2). A circunferência da cintura (CC) é medida na altura do umbigo. A circunferência do quadril (HP) é medida no nível de protrusão máxima dos músculos glúteos. A Pressão Arterial (PA) de Repouso será aferida por meio de um aparelho oscilométrico automatizado, serão obtidas 3 medidas em intervalos de 1 minuto na posição sentada após 5 minutos de repouso. A média das 2ª e 3ª medições será registrada.

   Bateria neuropsicológica. Pontuação total de recordação do teste de lembrança seletiva livre e sinalizada (FCSRT). O FCSRT é uma lista de palavras de 16 itens com apresentação visual e auditiva que usa dicas semânticas para facilitar a codificação e recuperação. O teste tem uma escala de pontuação de 0 a 48. Recordação de parágrafo na memória lógica IIa (memória episódica): A recordação livre de 1 conto que consiste em 25 bits de informação será eliciada imediatamente após ser lida em voz alta para o sujeito e novamente após aproximadamente 30 minutos de atraso. O total de bits de informação da história que são lembrados imediatamente (pontuação máxima = 25) e após o intervalo de atraso (pontuação máxima = 25) são registrados. A pontuação de atraso (0-25 unidades de história) será usada no composto. Teste de substituição de símbolo de dígito: O teste de substituição de símbolo de dígito é um subconjunto do WAIS-R. O teste consiste em 110 pequenos quadrados em branco apresentados em 7 linhas com 1 de 9 números (1-9) impressos aleatoriamente diretamente acima de cada quadrado em branco. Uma "chave" é impressa acima das linhas de quadrados em branco. A "chave" combina os números de 1 a 9 com um símbolo desconhecido. O sujeito deve trabalhar o mais rápido possível por 90 segundos. A medida de interesse é o número de quadrados preenchidos corretamente dentro do limite de tempo (pontuação bruta máxima = 110). Mini Exame do Estado Mental (MEEM). A escala MMSE avalia orientação, memória, atenção, concentração, nomeação, repetição, compreensão e capacidade de criar uma frase e copiar 2 pentágonos sobrepostos. O MMSE é pontuado como o número de itens corretamente concluídos com uma pontuação mais baixa indicativa de pior desempenho e maior comprometimento cognitivo. A pontuação total varia de 0 (pior) a 30 (perfeito). Teste de Trilha, Parte A: Este teste de habilidade visuoperceptiva, atenção e velocidade consiste em 25 círculos distribuídos em uma folha branca de papel 8 1/2" X 11" numerada. O participante é instruído a conectar os círculos com uma linha de lápis o mais rápido possível todos os números em ordem crescente (por exemplo, 1 a 2; 2 a 3; etc). O desempenho do participante é julgado em termos do tempo (em segundos) necessário para completar a tarefa e pelo número de erros de comissão e omissão. O tempo para concluir o julgamento serão as medidas de interesse. Teste de Criação de Trilhas, Parte B: Este teste de habilidade visuoperceptiva, atenção e habilidade de mudança de cenário consiste em 25 círculos distribuídos em uma folha branca de papel de 8 1/2" X 11" que são numerados (1 a 13) ou contêm letras (A a L). O participante é instruído a conectar os círculos com uma linha de lápis o mais rápido possível enquanto alterna entre números e letras em ordem crescente (por exemplo, A para 1; 1 para B; B para 2; 2 para C). O desempenho do participante é julgado em termos do tempo (em segundos) necessário para completar a tarefa e pelo número de erros de comissão e omissão. O tempo para concluir o julgamento serão as medidas de interesse. O Teste de Trilha, Parte B, está disponível em várias formas de igual dificuldade para fins de avaliações repetidas. ADAScog12. Este teste será usado como parte da bateria principal e avalia memória, raciocínio, nomeação, orientação, praxia ideacional, praxia construtiva, linguagem falada, compreensão da linguagem, dificuldade em encontrar palavras e capacidade de lembrar as instruções do teste. A adição de uma recuperação de atraso de 10 palavras adiciona sensibilidade em aMCI e produz pontuação máxima de 80. Habilidades funcionais: ADCS-ADL-PI: O ADCS-ADL-PI foi desenvolvido no ADCS Prevention Instruments Trial. O sujeito avalia seu desempenho em 18 tarefas de AIVD nos últimos 2 meses. Perguntas sobre o uso de tecnologia (por exemplo, computadores e telefones celulares) estão incluídas. As respostas para cada AIVD incluem desempenho aprimorado das AIVD (menos erros, conclusão mais rápida, menos necessidade de consultar notas ou instruções), nenhuma alteração ('bem como de costume'), vários níveis de desempenho prejudicado e não desempenho. Classificação Clínica de Demência (CDR). O CDR é uma escala clínica que classifica a gravidade da demência como ausente, questionável, leve, moderada ou grave (escore CDR de 0, 0,5, 1, 2 ou 3, respectivamente). A pontuação é baseada em entrevistas com o sujeito e parceiro de estudo, usando uma entrevista estruturada que avalia 6 domínios: memória, orientação, julgamento e resolução de problemas, assuntos comunitários, casa e hobbies e cuidados pessoais. As classificações do grau de comprometimento obtidas em cada uma das 6 categorias de função são sintetizadas em 1 classificação global de demência (variando de 0 a 3), com medida de mudança mais refinada disponível pelo uso da Soma de Caixas (CDR-SB) . A confiabilidade e a validade foram estabelecidas, assim como a alta confiabilidade entre avaliadores. Questionário de reclamação de memória (MAC-Q): O MAC-Q consiste em seis itens. Os primeiros cinco itens referem-se a situações específicas que são frequentemente relatadas como problemáticas para aqueles com memória em declínio, e o último item mede amplamente o declínio geral da memória autopercebida. Diagnósticos cognitivos. O médico da pesquisa completará a avaliação do National Alzheimer's Coordinating Centers (NACC) e o conjunto uniforme de dados (UDS), que leva 35 minutos e inclui histórico médico e familiar detalhado e exame neurológico, incluindo a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson para sinais extrapiramidais, psiquiátricos avaliação com a versão curta das questões da Escala de Depressão Geriátrica e do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), avaliação de fatores de risco vascular mais a escala de Hachinski e uma Classificação de Demência Clínica (CDR). O diagnóstico cognitivo será examinado para fins de inclusão e exclusão e também será examinado como um resultado exploratório. Para transições de diagnóstico cognitivo (ou seja, conversão de MCI para demência), um painel de adjudicação no CCMC realizará reuniões de consenso ou chamadas mensais. Este painel será composto pelos co-investigadores Luchsinger, Goldberg, Devanand. Durante o encontro serão apresentadas informações de todas as informações cognitivas, funcionais e outras clínicas dos sujeitos, cegas para alocação do estudo. Evidências de déficits cognitivos (com base nos escores neuropsicológicos), evidências de prejuízo na função social ou ocupacional (conforme avaliado pelas medidas funcionais) e evidências de declínio da função cognitiva e sócio-ocupacional serão os critérios utilizados para o diagnóstico de demência.

3. Randomization. Os participantes elegíveis serão randomizados na proporção de 1:1 para receber metformina ou placebo, usando randomização de bloco permutado aleatoriamente de tamanho dois ou quatro por cada local para alcançar o equilíbrio da atribuição de tratamento geral e por local.
4. Titulação. Depois que os participantes consentirem, forem considerados elegíveis e concluírem a avaliação inicial, eles completarão um período de titulação de 30 dias no qual a dose de metformina/placebo será aumentada de 500 mg por dia na randomização em incrementos de 500 mg a cada 10 dias para um máximo de 2.000 mg por dia. Os participantes terão visitas pessoais a cada 10 dias para verificar sua tolerância ao medicamento/placebo. Os comprimidos de metformina são tomados juntos em dose única, geralmente recomendada uma vez à noite. Os participantes permanecerão na dose mais alta tolerada.
5. RM cerebral basal. Os participantes serão convidados a fazer uma ressonância magnética do cérebro sem contraste. Esperamos que o cérebro 3T MRI seja conduzido em 186 participantes em todos os locais. As sequências de ressonância magnética incluirão 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, direção DTI 30, direção DTI 30, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. A aquisição dessas sequências levará aproximadamente 50 minutos.
6. PET amilóide cerebral de linha de base: imagens de PET amilóide serão obtidas usando 18F-Florbetaben. O 18F-Florbetaben será injetado como 8,1 mCi, com aquisição de imagem 90-110 min após a injeção (após TC ou varredura de transmissão) como quadros de 4 x 5 min.
7. Baseline Tau PET: aquisição de Tau PET implicará injeção de 10 mCi de MK6240 com imagem de 90-110 min após CT ou varredura de transmissão.1086. Chamadas de acompanhamento mensais e improvisadas, mensagens de texto ou e-mails. Faremos ligações mensais de acompanhamento para indagar sobre eventos adversos e problemas com a tolerância à metformina. Usaremos a Lista de Verificação de Eventos Adversos do ADCS para monitorar eventos adversos.
8. Visitas de acompanhamento: Repetiremos todas as avaliações clínicas (não imagiológicas) nos meses 6, 12, 18 e 24. A única exceção é que testaremos TSH e RPR apenas na linha de base. Todos os outros testes laboratoriais serão repetidos. A contagem de comprimidos será realizada para avaliar a adesão à metformina e ao placebo. Administraremos a lista de verificação de eventos adversos. Todos os medicamentos do estudo ou placebo restantes serão recuperados para avaliar a conformidade e para descarte.
9. Acompanhamento de ressonância magnética cerebral. Os participantes que passarem por uma ressonância magnética inicial serão convidados a fazer uma ressonância magnética cerebral de acompanhamento com as mesmas sequências após a conclusão da última visita no mês 24. A ressonância magnética será concluída dentro de um mês após a última visita.
10. PET de amiloide cerebral de acompanhamento: Os participantes que foram submetidos a PET de amiloide basal serão convidados a repetir o PET em 24 meses.
11. Acompanhamento de Tau PET: Os participantes que foram submetidos a Tau PET de linha de base serão convidados a repetir o PET em 24 meses.
12. Chamadas de acompanhamento mensais e improvisadas, mensagens de texto ou e-mails. Faremos ligações mensais de acompanhamento para indagar sobre eventos adversos e problemas com a tolerância à metformina.