Metformin til forebyggelse af Alzheimers demens (MAP)

STUDIEPROCEDURER PÅ DELTAGERS NIVEAU.

1. Screening. Vi foreslår en 2-trins tilgang til screening, herunder telefonisk forhåndsscreening efterfulgt af personlig screening. Telefonscreening omfatter spørgsmål om inklusions- og eksklusionskriterier, herunder demografi (alder, sprog), sygehistorie, kontraindikationer for metformin og medicin. Personlig screening omfatter samtykke, personlige antropometriske målinger (højde, vægt, talje- og hofteomkreds), vitale tegn (blodtryk og hjertefrekvens), EKG, laboratorietest (TSH, RPR, vitamin B12, komplet blodtal [CBC] ], grundlæggende metabolisk panel [BMP], hepatisk panel, lipidpanel og hæmoglobin A1c [HbA1c]), og det in-person-neuropsykologiske batteri, der bruges til at bestemme aMCI.

2. Baseline/screening studiebesøg. Historie omfatter alder, behændighed, uddannelse, erhverv og beskæftigelseshistorie, tidligere sygehistorie og al anvendt medicin, herunder en vurdering af, om de påvirker kognitionen (positivt eller negativt). Henvisningskilde er også dokumenteret. Psykiatrisk historie, nuværende og tidligere historie med depression, nuværende angst, alkohol og andre stoffer, hovedskader, hypertension, hjertesygdomme, skjoldbruskkirtelsygdomme, andre større medicinske tilstande og kirurgi evalueres ved screening. En fuldstændig sygehistorie vil kun blive indhentet ved screening. Enhver rapport om hændelser eller bivirkninger vil bede om en fuldstændig historie og fysisk undersøgelse ved ethvert besøg. Fysisk undersøgelse vil blive udført ved screening, med særlig vægt på tegn på kongestiv hjertesvigt, lunge-, lever- eller nyresygdom for kontraindikationer til metformin, og neurologisk undersøgelse for tilstedeværelsen af ​​neurologiske sygdomme. Vitale tegn, herunder blodtryk og hjertefrekvens, vil også blive konstateret. Ståhøjden vil blive målt ved hjælp af et stadiometer kalibreret i cm. Kropsvægten måles ved hjælp af en balancestråleskala kalibreret i kg. Med deltageren stående måles til nærmeste 0,1 kg vægt med balancevægt og højde uden sko til nærmeste 0,5 cm, for at beregne BMI (vægt i k/højde i m2). Taljeomkreds (WC) måles i niveau med navlen. Hofteomkreds (HP) måles ved niveauet af maksimal fremspring af glutealmusklerne. Hvileblodtryk (BP) vil blive målt ved hjælp af en automatiseret oscillometrisk enhed, 3 målinger vil blive opnået med 1-minutters intervaller i siddende stilling efter 5 minutters hvile. Gennemsnittet af 2. og 3. måling vil blive registreret.

   Neuropsykologisk batteri. Samlet tilbagekaldelsesscore for Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). FCSRT er en ordliste på 16 punkter med visuel og auditiv præsentation, der bruger semantisk cuing til at lette kodning og genfinding. Testen har et scoreområde på 0 til 48. Afsnitsgenkaldelse om den logiske hukommelse IIa (episodisk hukommelse): Fri genkaldelse af 1 novelle, der består af 25 bits information, vil blive fremkaldt umiddelbart efter den er læst op for emnet og igen efter ca. 30 minutters forsinkelse. Den samlede informationsbit fra historien, der genkaldes med det samme (maksimal score = 25) og efter forsinkelsesintervallet (maksimal score = 25), registreres. Forsinkelsesresultatet (0-25 historieenheder) vil blive brugt i det sammensatte. Digit-Symbol Substitution Test: Digit Symbol Substitution testen er en delmængde fra WAIS-R. Testen består af 110 små tomme felter præsenteret i 7 rækker med 1 ud af 9 tal (1-9) tilfældigt trykt direkte over hver blank firkant. En "nøgle" er trykt over rækkerne af tomme firkanter. "Nøglen" parrer tallene 1 til 9 med et ukendt symbol. Emnet skal arbejde så hurtigt som muligt i 90 sekunder. Mål for interesse er antallet af felter udfyldt korrekt inden for tidsfristen (maksimal råscore = 110). Mini mental status eksamen (MMSE). MMSE-skalaen evaluerer orientering, hukommelse, opmærksomhed, koncentration, navngivning, gentagelse, forståelse og evne til at skabe en sætning og kopiere 2 overlappende femkanter. MMSE scores som antallet af korrekt afsluttede emner med en lavere score, der indikerer dårligere præstationer og større kognitiv svækkelse. Den samlede score spænder fra 0 (dårligere) til 30 (perfekt). Trail-Making Test, Del A: Denne test af visuoperceptuelle evner, opmærksomhed og hastighed består af 25 cirkler fordelt over et hvidt ark på 8 1/2" X 11" papir, der er nummererede. Deltageren instrueres i at forbinde cirklerne med en blyantstreg så hurtigt som muligt alle tal i stigende rækkefølge (f.eks. 1 til 2; 2 til 3; osv.). Deltagerens præstation bedømmes ud fra den tid (i sekunder), der kræves for at fuldføre opgaven, og ud fra antallet af fejl ved kommission og udeladelse. Tidspunktet for at afslutte forsøget vil være de mål, der er af interesse. Trail-Making Test, del B: Denne test af visuoperceptuelle evner, opmærksomhed og sætskifteevne består af 25 cirkler fordelt over et hvidt ark på 8 1/2" X 11" papir, der enten er nummereret (1 til 13) eller indeholder bogstaver (A til L). Deltageren instrueres i at forbinde cirklerne med en blyantstreg så hurtigt som muligt, mens der veksles mellem tal og bogstaver i stigende rækkefølge (f.eks. A til 1; 1 til B; B til 2; 2 til C). Deltagerens præstation bedømmes ud fra den tid (i sekunder), der kræves for at fuldføre opgaven, og ud fra antallet af fejl ved kommission og udeladelse. Tidspunktet for at afslutte forsøget vil være de mål, der er af interesse. Trail-Making Test, del B er tilgængelig i flere former af lige sværhedsgrad med henblik på gentagne evalueringer. ADAScog12. Denne test vil blive brugt som en del af kernebatteriet og vurderer hukommelse, ræsonnement, navngivning, orientering, idémæssig praksis, konstruktionspraksis, talesprog, sprogforståelse, ordfindingsvanskeligheder og evne til at huske testinstruktioner. Tilføjelsen af ​​en 10 ords forsinkelsesgenkaldelse tilføjer følsomhed i aMCI og giver en maksimal score på 80. Funktionelle evner: ADCS-ADL-PI: ADCS-ADL-PI blev udviklet i ADCS Prevention Instruments Trial. Forsøgspersonen vurderer hans/hendes udførelse af 18 IADL-opgaver i løbet af de seneste 2 måneder. Spørgsmål om brug af teknologi (f.eks. computere og mobiltelefoner) er inkluderet. Svarene for hver IADL inkluderer forbedret IADL-ydeevne (færre fejl, hurtigere færdiggørelse, mindre behov for at henvise til noter eller instruktioner), ingen ændring ('såvel som normalt'), forskellige niveauer af nedsat ydeevne og manglende ydeevne. Clinical Demens Rating (CDR). CDR er en klinisk skala, der vurderer sværhedsgraden af ​​demens som fraværende, tvivlsom, mild, moderat eller svær (CDR-score på henholdsvis 0, 0,5, 1, 2 eller 3). Scoren er baseret på interviews med forsøgspersonen og studiepartneren ved hjælp af et struktureret interview, der vurderer 6 domæner: hukommelse, orientering, dømmekraft og problemløsning, samfundsforhold, hjem og hobbyer og personlig pleje. Vurderingerne af svækkelsesgrad opnået for hver af de 6 funktionskategorier er syntetiseret til 1 global vurdering af demens (fra 0 til 3), med mere raffineret mål for ændringer tilgængeligt ved brug af Sum of Boxes (CDR-SB) . Reliabilitet og validitet er blevet etableret, ligesom høj inter-bedømmer-reliabilitet er blevet etableret. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): MAC-Q består af seks elementer. De første fem punkter relaterer sig til specifikke situationer, der ofte rapporteres som besværlige for dem med faldende hukommelse, og det sidste punkt måler bredt generelt selvopfattet hukommelsesfald. Kognitive diagnoser. Forskningslægen vil gennemføre National Alzheimer's Coordinating Centers (NACC) Assessment and Uniform Data Set (UDS), som tager 35 minutter og inkluderer detaljeret medicinsk og familiehistorie og neurologisk undersøgelse, herunder Unified Parkinsons Disease Rating Scale for ekstrapyramidale tegn, psykiatrisk vurdering med den korte version af spørgsmålene om Geriatric Depression Scale and Neuropsychiatric Inventory (NPI), vurdering af vaskulære risikofaktorer plus Hachinski-skalaen og en Clinical Dementia Rating (CDR). Kognitiv diagnose vil blive undersøgt med henblik på inklusion og eksklusion og vil også blive undersøgt som et eksplorativt resultat. Til kognitive diagnoseovergange (dvs. konvertering fra MCI til demens), vil et bedømmelsespanel på CCMC gennemføre månedlige konsensusmøder eller indkaldelser. Dette panel vil bestå af medforskerne Luchsinger, Goldberg, Devanand. Under mødet vil information om al kognitiv, funktionel og anden klinisk information om forsøgspersonerne blive præsenteret, blindt for studietildeling. Evidens for kognitive mangler (baseret på de neuropsykologiske scores), tegn på svækkelse af social eller erhvervsmæssig funktion (som vurderet ved de funktionelle mål) og tegn på kognitiv og social-erhvervsmæssig funktionsnedgang vil være de kriterier, der anvendes til diagnosticering af demens.

3. Randomisering. Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage enten metformin eller placebo, ved at bruge tilfældigt permuteret blokrandomisering af størrelse to eller fire af hvert sted for at opnå balance mellem behandlingstildeling overordnet og efter sted.
4. Titrering. Efter at deltagerne har givet sit samtykke, anses for at være kvalificerede og har gennemført baseline-vurderingen, vil de gennemføre en 30-dages titreringsperiode, hvor metformin/placebo-dosis vil blive øget fra 500 mg dagligt ved randomisering i trin på 500 mg hver 10. dag til en maksimalt 2.000 mg om dagen. Deltagerne vil få personligt besøg hver 10. dag for at kontrollere deres lægemiddel-/placebotolerance. Metformintabletterne tages sammen som en enkelt dosis, normalt anbefalet én gang om natten. Deltagerne forbliver på den højeste tolererede dosis.
5. Baseline hjerne MR. Deltagerne vil blive inviteret til at have en baseline hjerne-MR uden kontrast. Vi forventer, at hjerne 3T MRI vil blive udført i 186 deltagere på tværs af alle steder. MR-sekvenser vil omfatte 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, DTI 30 retning, DTI 30 retning, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Indhentning af disse sekvenser vil tage cirka 50 minutter.
6. Baseline Brain Amyloid PET: Amyloid PET-billeddannelse vil blive opnået ved hjælp af 18F-Florbetaben. 18F-Florbetaben vil blive injiceret som 8,1 mCi, med billedoptagelse 90-110 minutter efter injektion (efter CT eller transmissionsscanning) som 4 x 5 min.
7. Baseline Tau PET: Tau PET erhvervelse vil medføre injektion af 10 mCi MK6240 med billeddannelse fra 90-110 minutter efter CT eller transmissionsscanning.1086. Månedlige og ad-lib opfølgningsopkald, tekstbeskeder eller mails. Vi vil foretage månedlige opfølgningsopkald for at forespørge om uønskede hændelser og problemer med metformintolerance. Vi vil bruge ADCS-tjeklisten for bivirkninger til at overvåge uønskede hændelser.
8. Opfølgningsbesøg: Vi vil gentage alle kliniske vurderinger (ikke-hjernebilleddannelse) efter 6, 12, 18 og 24 måneder. Den eneste undtagelse er, at vi kun tester TSH og RPR ved baseline. Alle andre laboratorietest vil blive gentaget. Pilletællinger vil blive udført for at vurdere overensstemmelse med metformin og placebo. Vi vil administrere tjeklisten for bivirkninger. Alt resterende undersøgelseslægemiddel eller placebo vil blive hentet for at vurdere overholdelse og til bortskaffelse.
9. Opfølgning Hjerne MR. Deltagere, der gennemgår en baseline-MR, vil blive inviteret til at få en opfølgende hjerne-MR med de samme sekvenser efter afslutningen af ​​det sidste besøg i måned 24. MR-undersøgelsen vil blive afsluttet inden for en måned efter det sidste besøg.
10. Opfølgning hjerneamyloid PET: Deltagere, der har gennemgået baseline amyloid PET, vil blive inviteret til at gentage PET efter 24 måneder.
11. Opfølgning Tau PET: Deltagere, der har gennemgået baseline Tau PET, vil blive inviteret til at gentage PET efter 24 måneder.
12. Månedlige og ad-lib opfølgningsopkald, tekstbeskeder eller mails. Vi vil foretage månedlige opfølgningsopkald for at forespørge om uønskede hændelser og problemer med metformintolerance.