Metformina w zapobieganiu otępieniu w chorobie Alzheimera (MAP)

PROCEDURY STUDIÓW NA POZIOMIE UCZESTNIKA.

1. Ekranizacja. Proponujemy dwupoziomowe podejście do badań przesiewowych, w tym wstępną kontrolę telefoniczną, po której następuje kontrola osobista. Telefoniczne badanie przesiewowe obejmuje pytania dotyczące kryteriów włączenia i wyłączenia, w tym danych demograficznych (wiek, język), historii medycznej, przeciwwskazań do metforminy i leków. Osobiste badanie przesiewowe obejmuje zgodę, osobiste pomiary antropometryczne (wzrost, waga, obwód talii i bioder), parametry życiowe (ciśnienie krwi i tętno), EKG, badania laboratoryjne (TSH, RPR, witamina B12, morfologia krwi [CBC ], podstawowy panel metaboliczny [BMP], panel wątrobowy, panel lipidowy i hemoglobina A1c [HbA1c]) oraz osobista bateria neuropsychologiczna używana do określenia aMCI.

2. Wyjściowa/przesiewowa wizyta studyjna. Historia obejmuje wiek, ręczność, wykształcenie, zawód i historię zatrudnienia, historię medyczną w przeszłości oraz wszystkie stosowane leki, w tym ocenę, czy wpływają one na funkcje poznawcze (pozytywnie lub negatywnie). Źródło skierowania jest również udokumentowane. Podczas badania przesiewowego ocenia się historię psychiatryczną, obecną i przeszłą historię depresji, obecny lęk, używanie alkoholu i innych substancji, uraz głowy, nadciśnienie, choroby serca, choroby tarczycy, inne poważne schorzenia i operację. Pełna historia medyczna zostanie uzyskana tylko podczas badania przesiewowego. Każdy raport o zdarzeniach lub skutkach ubocznych będzie wymagał pełnego wywiadu i badania fizykalnego podczas każdej wizyty. Podczas skriningu zostanie przeprowadzone badanie fizykalne, ze szczególnym uwzględnieniem objawów zastoinowej niewydolności serca, chorób płuc, wątroby lub nerek pod kątem przeciwwskazań do metforminy oraz badanie neurologiczne pod kątem obecności chorób neurologicznych. Zbadane zostaną również parametry życiowe, w tym ciśnienie krwi i tętno. Wysokość w pozycji stojącej będzie mierzona za pomocą stadiometru wyskalowanego w cm. Masę ciała mierzy się za pomocą równoważni skalibrowanej w kg. Gdy uczestnik stoi, dokonuje się pomiarów wagi z dokładnością do 0,1 kg za pomocą wagi wagowej i wzrostu bez butów z dokładnością do 0,5 cm, aby obliczyć BMI (waga w k/wzrost w m2). Obwód talii (WC) mierzy się na wysokości pępka. Obwód bioder (HP) mierzy się na poziomie maksymalnego wysunięcia mięśni pośladkowych. Spoczynkowe ciśnienie krwi (BP) będzie mierzone za pomocą automatycznego urządzenia oscylometrycznego, 3 pomiary zostaną wykonane w odstępach 1-minutowych w pozycji siedzącej po 5 minutach odpoczynku. Zapisana zostanie średnia z drugiego i trzeciego pomiaru.

   Bateria neuropsychologiczna. Całkowity wynik przypominania w teście selektywnego przypominania swobodnego i ze wskazówką (FCSRT). FCSRT to 16-elementowa lista słów z prezentacją wizualną i dźwiękową, która wykorzystuje wskazówki semantyczne w celu ułatwienia kodowania i wyszukiwania. Test ma zakres punktacji od 0 do 48. Przywoływanie akapitów w pamięci logicznej IIa (pamięć epizodyczna): Swobodne przywoływanie 1 opowiadania składającego się z 25 bitów informacji zostanie przywołane natychmiast po przeczytaniu na głos osobie badanej i ponownie po około 30 minutach opóźnienia. Rejestrowane są wszystkie bity informacji z historii, które są przywoływane natychmiast (maksymalny wynik = 25) i po przerwie (maksymalny wynik = 25). Wynik opóźnienia (0-25 jednostek pięter) zostanie użyty w zestawieniu. Test zastępowania symboli cyfr: Test zastępowania symboli cyfr jest podzbiorem WAIS-R. Test składa się ze 110 małych pustych kwadratów ułożonych w 7 rzędach z 1 z 9 liczb (1-9) losowo wydrukowanych bezpośrednio nad każdym pustym kwadratem. „Klucz” jest wydrukowany nad rzędami pustych kwadratów. „Klucz” łączy w pary cyfry od 1 do 9 z nieznanym symbolem. Badany musi pracować tak szybko, jak to możliwe przez 90 sekund. Miarą zainteresowania jest liczba poprawnie wypełnionych kwadratów w wyznaczonym czasie (maksymalny wynik surowy = 110). Mini badanie stanu psychicznego (MMSE). Skala MMSE ocenia orientację, pamięć, uwagę, koncentrację, nazywanie, powtarzanie, rozumienie oraz umiejętność tworzenia zdania i kopiowania 2 nakładających się pięciokątów. MMSE jest oceniany jako liczba poprawnie wypełnionych pozycji z niższym wynikiem wskazującym na gorszą wydajność i większe upośledzenie funkcji poznawczych. Suma punktów mieści się w zakresie od 0 (gorszy) do 30 (doskonały). Test tworzenia śladów, część A: Ten test zdolności wzrokowo-percepcyjnych, uwagi i szybkości składa się z 25 ponumerowanych okręgów rozmieszczonych na białej kartce papieru o wymiarach 8 1/2" x 11". Uczestnik jest poinstruowany, aby jak najszybciej połączyć okręgi linią ołówka wszystkie liczby w porządku rosnącym (np. 1 do 2; 2 do 3; itp.). Wykonanie przez uczestnika oceniane jest na podstawie czasu (w sekundach) potrzebnego do wykonania zadania oraz ilości popełnionych błędów i zaniedbań. Miarą zainteresowania będzie czas zakończenia próby. Test tworzenia śladów, część B: Ten test zdolności wzrokowo-percepcyjnych, uwagi i zdolności zmiany zestawu składa się z 25 kół rozmieszczonych na białej kartce papieru o wymiarach 8 1/2" X 11", które są ponumerowane (od 1 do 13) lub zawierają litery (od A do L). Uczestnik jest poinstruowany, aby jak najszybciej połączyć okręgi linią ołówka, zmieniając cyfry i litery w porządku rosnącym (np. A do 1; 1 do B; B do 2; 2 do C). Wykonanie przez uczestnika oceniane jest na podstawie czasu (w sekundach) potrzebnego do wykonania zadania oraz ilości popełnionych błędów i zaniedbań. Miarą zainteresowania będzie czas zakończenia próby. Test tworzenia szlaków, część B jest dostępny w wielu formach o równym stopniu trudności do celów powtórnych ocen. ADAScog12. Ten test będzie używany jako część podstawowej baterii i ocenia pamięć, rozumowanie, nazywanie, orientację, praktykę ideową, praktykę konstrukcyjną, język mówiony, rozumienie języka, trudność w znajdowaniu słów i zdolność zapamiętywania instrukcji testowych. Dodanie przywołania opóźnienia 10 słów zwiększa czułość w aMCI i daje maksymalny wynik 80. Zdolności funkcjonalne: ADCS-ADL-PI: ADCS-ADL-PI został opracowany w ramach próby ADCS Prevention Instruments. Badany ocenia wykonanie 18 zadań IADL w ciągu ostatnich 2 miesięcy. Uwzględniono pytania dotyczące korzystania z technologii (np. komputerów i telefonów komórkowych). Odpowiedzi dla każdego IADL obejmują poprawę wyników IADL (mniej błędów, szybsze wypełnianie, mniejsza potrzeba odwoływania się do notatek lub instrukcji), brak zmian („jak zwykle”), różne poziomy upośledzonej wydajności i brak wydajności. Kliniczna ocena otępienia (CDR). CDR to skala kliniczna, która ocenia nasilenie otępienia jako nieobecne, wątpliwe, łagodne, umiarkowane lub ciężkie (wynik CDR odpowiednio 0, 0,5, 1, 2 lub 3). Wynik opiera się na wywiadach z badanym i partnerem badania, przy użyciu ustrukturyzowanego wywiadu, który ocenia 6 domen: pamięć, orientację, osąd i rozwiązywanie problemów, sprawy społeczne, dom i hobby oraz higienę osobistą. Oceny stopnia upośledzenia uzyskane w każdej z 6 kategorii funkcji są syntetyzowane w 1 globalną ocenę demencji (w zakresie od 0 do 3), z bardziej wyrafinowaną miarą zmian dostępną przy użyciu sumy pól (CDR-SB) . Ustalono rzetelność i trafność, podobnie jak wysoką rzetelność między oceniającymi. Kwestionariusz reklamacji pamięci (MAC-Q): MAC-Q składa się z sześciu pozycji. Pierwsze pięć pozycji odnosi się do konkretnych sytuacji, które są często zgłaszane jako kłopotliwe dla osób z pogarszającą się pamięcią, a ostatnia pozycja ogólnie mierzy ogólny postrzegany przez siebie spadek pamięci. Diagnozy poznawcze. Lekarz prowadzący badanie przeprowadzi ocenę i ujednolicony zestaw danych (UDS) Narodowego Centrum Koordynacji Alzheimera (NACC), co zajmuje 35 minut i obejmuje szczegółowy wywiad medyczny i rodzinny oraz badanie neurologiczne, w tym ujednoliconą skalę oceny choroby Parkinsona dla objawów pozapiramidowych, psychiatrycznych ocena za pomocą skróconej wersji Geriatrycznej Skali Depresji i pytań z Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI), ocena naczyniowych czynników ryzyka plus skala Hachinskiego oraz Kliniczna Ocena Otępienia (CDR). Diagnoza poznawcza zostanie zbadana pod kątem włączenia i wyłączenia, a także zostanie zbadana jako wynik eksploracyjny. Dla przejść diagnozy poznawczej (tj. konwersji z MCI do demencji), zespół orzekający w CCMC będzie przeprowadzał comiesięczne spotkania lub rozmowy konsensusowe. Panel ten będzie się składał z współbadaczy Luchsinger, Goldberg, Devanand. Podczas spotkania zostaną przedstawione informacje o wszystkich poznawczych, funkcjonalnych i innych informacjach klinicznych badanych, z pominięciem podziału na badania. Dowody deficytów poznawczych (na podstawie wyników neuropsychologicznych), dowody na upośledzenie funkcji społecznych lub zawodowych (oceniane na podstawie pomiarów funkcjonalnych) oraz dowody na pogorszenie funkcji poznawczych i społeczno-zawodowych będą kryteriami stosowanymi do diagnozy demencji.

3. Randomizacja. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1: 1, aby otrzymać metforminę lub placebo, przy użyciu losowo permutowanej randomizacji blokowej o rozmiarze 2 lub 4 dla każdego ośrodka, aby osiągnąć równowagę przydziału leczenia ogólnie i według ośrodka.
4. Miareczkowanie. Gdy uczestnicy wyrażą zgodę, zostaną uznani za kwalifikujących się i zakończą ocenę wyjściową, przejdą 30-dniowy okres zwiększania dawki, w którym dawka metforminy/placebo będzie zwiększana z 500 mg dziennie w randomizacji w krokach co 500 mg co 10 dni do maksymalnie 2000 mg na dobę. Uczestnicy będą mieli osobiste wizyty co 10 dni, aby sprawdzić tolerancję na lek/placebo. Tabletki metforminy są przyjmowane razem jako pojedyncza dawka, zwykle zalecana raz na noc. Uczestnicy pozostaną na najwyższej tolerowanej dawce.
5. Wyjściowy MRI mózgu. Uczestnicy zostaną poproszeni o wykonanie podstawowego MRI mózgu bez kontrastu. Oczekujemy, że 3T MRI mózgu zostanie przeprowadzone u 186 uczestników we wszystkich ośrodkach. Sekwencje MRI będą obejmować 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, kierunek DTI 30, kierunek DTI 30, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Akwizycja tych sekwencji zajmie około 50 minut.
6. Wyjściowe badanie PET amyloidu mózgu: Obrazowanie PET amyloidu zostanie uzyskane przy użyciu 18F-Florbetabenu. 18F-Florbetaben zostanie wstrzyknięty jako 8,1 mCi, z akwizycją obrazu 90-110 min po wstrzyknięciu (po tomografii komputerowej lub skanie transmisyjnym) jako 4 x 5 min ramki.
7. Wyjściowe Tau PET: Akwizycja Tau PET będzie wymagała wstrzyknięcia 10 mCi MK6240 z obrazowaniem od 90-110 min po tomografii komputerowej lub skanowaniu transmisyjnym.1086. Comiesięczne i dowolne rozmowy telefoniczne, wiadomości tekstowe lub e-maile. Będziemy przeprowadzać comiesięczne rozmowy kontrolne w celu uzyskania informacji o zdarzeniach niepożądanych i problemach z tolerancją metforminy. Do monitorowania zdarzeń niepożądanych będziemy używać listy kontrolnej zdarzeń niepożądanych ADCS.
8. Wizyty kontrolne: Powtórzymy wszystkie oceny kliniczne (bez obrazowania mózgu) w miesiącach 6, 12, 18 i 24. Jedynym wyjątkiem jest to, że będziemy badać TSH i RPR tylko na początku badania. Wszystkie inne badania laboratoryjne zostaną powtórzone. Zliczanie pigułek zostanie przeprowadzone w celu oceny zgodności z metforminą i placebo. Będziemy zarządzać listą kontrolną zdarzeń niepożądanych. Wszystkie pozostałe badane leki lub placebo zostaną odzyskane w celu oceny zgodności i usunięcia.
9. Kontynuacja MRI mózgu. Uczestnicy, którzy przejdą podstawowy MRI, zostaną zaproszeni na kontynuację MRI mózgu z tymi samymi sekwencjami po zakończeniu ostatniej wizyty w 24 miesiącu. MRI zostanie zakończone w ciągu jednego miesiąca od ostatniej wizyty.
10. Kontynuacja PET z amyloidem mózgu: Uczestnicy, którzy przeszli wyjściowe PET z amyloidem, zostaną poproszeni o powtórzenie PET po 24 miesiącach.
11. Kontynuacja PET Tau: Uczestnicy, którzy przeszli wyjściowy PET Tau, zostaną poproszeni o powtórzenie PET po 24 miesiącach.
12. Comiesięczne i dowolne rozmowy telefoniczne, wiadomości tekstowe lub e-maile. Będziemy przeprowadzać comiesięczne rozmowy kontrolne w celu uzyskania informacji o zdarzeniach niepożądanych i problemach z tolerancją metforminy.