二甲双胍预防阿尔茨海默氏痴呆症 (MAP)

参与者级别的研究程序。

1. 筛选。 我们提出了一种 2 层筛选方法，包括电话预筛选和面对面筛选。 电话筛选包括有关纳入和排除标准的问题，包括人口统计学（年龄、语言）、病史、二甲双胍的禁忌症和药物。 亲自筛查包括知情同意、亲自人体测量（身高、体重、腰围和臀围）、生命体征（血压和心率）、心电图、实验室检查（TSH、RPR、维生素 B12、全血细胞计数 [CBC ]、基础代谢组 [BMP]、肝脏组、脂质组和血红蛋白 A1c [HbA1c]），以及用于确定 aMCI 的人-神经心理学组合。

2. 基线/筛选研究访问。 历史包括年龄、惯用手、教育、职业和就业史、既往病史和所有使用的药物，包括判断它们是否影响认知（正面或负面）。 还记录了推荐来源。 筛选时评估精神病史、当前和过去的抑郁症史、当前的焦虑、酒精和其他物质使用、头部受伤、高血压、心脏病、甲状腺疾病、其他主要医疗状况和手术。 只有在筛选时才会获得完整的病史。 任何事件或副作用的报告都将提示在任何访问时进行完整的病史和体格检查。 将在筛选时进行体格检查，特别强调充血性心力衰竭的体征，肺病、肝病或肾病是否存在二甲双胍禁忌症，以及神经系统检查是否存在神经系统疾病。 还将确定包括血压和心率在内的生命体征。 站立高度将使用以厘米为单位校准的测距仪测量。 使用以千克为单位校准的平衡木秤测量体重。 在参与者站立的情况下，使用天平测量体重，精确到 0.1 公斤，脱鞋身高精确到 0.5 厘米，以计算 BMI（体重千克/身高平方米）。 腰围 (WC) 是在肚脐处测量的。 臀围 (HP) 是在臀肌的最大突出水平上测量的。 将使用自动示波仪测量静息血压 (BP)，休息 5 分钟后，将以坐姿每隔 1 分钟测量 3 次。 将记录第二次和第三次测量的平均值。

   神经心理电池。 Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) 的总回忆分数。 FCSRT 是一个包含 16 个项目的单词列表，具有视觉和听觉呈现，使用语义提示来促进编码和检索。 该测试的分数范围为 0 到 48。 关于逻辑记忆 IIa（情景记忆）的段落回忆：自由回忆 1 个包含 25 位信息的短篇小说，在向受试者大声朗读后立即引发，并在大约 30 分钟延迟后再次引发。 记录立即（最高分数 = 25）和延迟间隔后（最高分数 = 25）回忆的故事的总信息位。 延迟分数（0-25 个故事单元）将用于合成中。 数字符号替换测试：数字符号替换测试是 WAIS-R 的一个子集。 测试包括 110 个小空白方块，排成 7 行，每个空白方块正上方随机印有 9 个数字 (1-9) 中的 1 个。 一排“钥匙”印在空白方块的上方。 “钥匙”将数字 1 到 9 与一个不熟悉的符号配对。 受试者必须尽可能快地工作 90 秒。 感兴趣的度量是在时限内正确填写的方块数（最大原始分数 = 110）。 迷你精神状态检查 (MMSE)。 MMSE 量表评估方向、记忆、注意力、注意力、命名、重复、理解以及造句和复制 2 个重叠五边形的能力。 MMSE 评分为正确完成的项目数，分数越低表示表现越差和认知障碍越严重。 总分范围从 0（较差）到 30（完美）。 Trail-Making 测试，A 部分：这项视觉感知能力、注意力和速度测试包括 25 个圆圈，这些圆圈分布在一张 8 1/2" X 11" 的白纸上，并进行了编号。 指示参与者尽快用铅笔线连接圆圈，所有数字按升序排列（例如，1 到 2；2 到 3；等）。 参与者的表现是根据完成任务所需的时间（以秒为单位）以及犯错和遗漏错误的数量来判断的。 完成试验的时间将是感兴趣的措施。 Trail-Making 测试，B 部分：这项视觉感知能力、注意力和转移能力的测试由 25 个圆圈组成，分布在一张 8 1/2" X 11" 的白纸上，这些圆圈标有编号（1 到 13）或包含字母（A 到 L）。 指示参与者尽快用铅笔线连接圆圈，同时按升序在数字和字母之间交替（例如，A 到 1；1 到 B；B 到 2；2 到 C）。 参与者的表现是根据完成任务所需的时间（以秒为单位）以及犯错和遗漏错误的数量来判断的。 完成试验的时间将是感兴趣的措施。 Trail-Making Test，B 部分有多种形式，难度相同，可用于重复评估。 ADAScog12。 该测试将用作核心电池的一部分，并评估记忆力、推理、命名、定向、概念实践、结构实践、口语、语言理解、找词难度和记住测试说明的能力。 添加 10 字延迟回忆会增加 aMCI 的灵敏度，并产生 80 分的最高分。 功能能力：ADCS-ADL-PI：ADCS-ADL-PI 是在 ADCS 预防仪器试验中开发的。 受试者在过去 2 个月内对他/她在 18 项 IADL 任务中的表现进行评分。 包括有关使用技术（例如计算机和手机）的问题。 每个 IADL 的响应包括改进的 IADL 性能（更少的错误、更快的完成、更少需要参考注释或说明）、没有变化（“和往常一样”）、不同程度的性能受损和不性能。 临床痴呆评级 (CDR)。 CDR 是一种临床量表，将痴呆症的严重程度评定为不存在、可疑、轻度、中度或重度（CDR 评分分别为 0、0.5、1、2 或 3）。 该分数基于对受试者和学习伙伴的访谈，使用结构化访谈评估 6 个领域：记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。 对 6 类功能中的每一类功能获得的损伤程度评级被综合为 1 个全球痴呆评级（范围从 0 到 3），通过使用方框总和 (CDR-SB) 可以更精确地衡量变化. 信度和效度已经确定，评估者之间的信度也很高。 内存投诉问卷 (MAC-Q)：MAC-Q 由六个项目组成。 前五项与经常被报告为对记忆力下降的人造成麻烦的特定情况有关，最后一项广泛衡量整体自我感知的记忆力下降。 认知诊断。 研究医师将完成国家阿尔茨海默病协调中心 (NACC) 评估和统一数据集 (UDS)，这需要 35 分钟，包括详细的医疗和家族史，以及神经系统检查，包括针对锥体外系症状、精神病学的统一帕金森病评定量表使用老年抑郁量表和神经精神病学量表 (NPI) 问题的简短版本进行评估，评估血管危险因素加上 Hachinski 量表，以及临床痴呆评级 (CDR)。 认知诊断将被检查用于纳入和排除目的，也将被检查为探索性结果。 对于认知诊断转换（即 从 MCI 转换为痴呆症），CCMC 的裁决小组将每月举行一次共识会议或电话会议。 该小组将由共同调查员 Luchsinger、Goldberg 和 Devanand 组成。 在会议期间，将介绍受试者的所有认知、功能和其他临床信息，对研究分配不知情。 认知缺陷的证据（基于神经心理学评分）、社会或职业功能受损的证据（通过功能测量评估）以及认知和社会职业功能下降的证据将是用于诊断痴呆症的标准。

3. 随机化。 符合条件的参与者将按 1:1 的比例随机分配接受二甲双胍或安慰剂，每个站点使用随机排列的块随机化大小为 2 或 4，以实现整体和站点治疗分配的平衡。
4. 滴定。 在参与者同意、被认为符合条件并完成基线评估后，他们将完成 30 天的滴定期，在此期间，二甲双胍/安慰剂的剂量将从随机分配时的每天 500 毫克增加到每 10 天增加 500 毫克每天最多 2,000 毫克。 参与者将每 10 天亲自拜访一次，以检查他们的药物/安慰剂耐受性。二甲双胍片剂作为单剂量一起服用，通常建议在晚上服用一次。 参与者将保持最高耐受剂量。
5. 基线脑 MRI。 将邀请参与者进行无对比的基线脑部 MRI。 我们预计将在所有站点的 186 名参与者中进行大脑 3T MRI。 MRI 序列将包括 3Plane 梯度回波定位器、3D MPRAGE T1、3D T2、DTI 30 方向、DTI 30 方向、pCASL 轴向、pCASL 轴向校准。 获取这些序列大约需要 50 分钟。
6. 基线脑淀粉样蛋白 PET：淀粉样蛋白 PET 成像将使用 18F-Florbetaben 获得。 18F-Florbetaben 将以 8.1 mCi 的浓度注射，注射后 90-110 分钟的图像采集（在 CT 或透射扫描之后）为 4 x 5 分钟的帧。
7. 基线 Tau PET：Tau PET 采集需要注射 10 mCi 的 MK6240，并在 CT 或透射扫描后 90-110 分钟进行成像。1086。 每月和即兴跟进电话、短信或邮件。 我们将每月进行一次电话随访，询问不良事件和二甲双胍耐受性问题。 我们将使用 ADCS 不良事件清单来监测不良事件。
8. 随访：我们将在第 6、12、18 和 24 个月重复所有临床（非脑成像）评估。 唯一的例外是我们将仅在基线时测试 TSH 和 RPR。 将重复所有其他实验室测试。 将进行药丸计数以评估对二甲双胍和安慰剂的依从性。 我们将管理不良事件清单。 将回收所有剩余的研究药物或安慰剂以评估依从性和处置。
9. 后续脑 MRI。 在第 24 个月完成最后一次访问后，将邀请接受基线 MRI 的参与者进行具有相同序列的后续脑部 MRI。 MRI 将在最后一次访问后的一个月内完成。
10. 随访脑淀粉样蛋白 PET：接受基线淀粉样蛋白 PET 的参与者将被邀请在 24 个月时重复 PET。
11. 后续 Tau PET：接受基线 Tau PET 的参与者将被邀请在 24 个月时重复 PET。
12. 每月和即兴跟进电话、短信或邮件。 我们将每月进行一次电话随访，询问不良事件和二甲双胍耐受性问题。