Metformiini Alzheimerin dementian ehkäisyssä (MAP)

OPINTOJEN TOIMENPITEET OSALLISTUJAN TASOLLA.

1. Seulonta. Ehdotamme 2-portaista lähestymistapaa seulomiseen, mukaan lukien puhelimitse suoritettavat esitarkastukset, joita seuraa henkilökohtainen seulonta. Puhelinseulonta sisältää kysymyksiä sisällyttämis- ja poissulkemiskriteereistä, mukaan lukien väestötiedot (ikä, kieli), sairaushistoria, metformiinin vasta-aiheet ja lääkkeet. Henkilökohtainen seulonta sisältää suostumuksen, henkilökohtaisen antropometriset mittaukset (pituus, paino, vyötärön ja lantion ympärysmitta), elintoimintojen (verenpaine ja syke), EKG, laboratoriotutkimukset (TSH, RPR, B12-vitamiini, täydellinen verenkuva [CBC) ], perusaineenvaihduntapaneeli [BMP], maksan paneeli, lipidipaneeli ja hemoglobiini A1c [HbA1c]) ja ihmisen neuropsykologinen akku, jota käytetään aMCI:n määrittämiseen.

2. Perustilanne/seulontatutkimuskäynti. Historia sisältää iän, käden, koulutuksen, ammatti- ja työhistorian, aiemman sairaushistorian ja kaikki käytetyt lääkkeet, mukaan lukien arvion siitä, vaikuttavatko ne kognitioon (positiivisesti vai negatiivisesti). Viittauslähde on myös dokumentoitu. Psykiatrinen historia, nykyinen ja aiempi masennus, nykyinen ahdistuneisuus, alkoholin ja muiden päihteiden käyttö, päävamma, verenpainetauti, sydänsairaus, kilpirauhassairaus, muut vakavat sairaudet ja leikkaus arvioidaan seulonnassa. Täydellinen sairaushistoria saadaan vasta seulonnassa. Kaikki raportit tapahtumista tai sivuvaikutuksista vaativat täydellisen historian ja fyysisen kokeen millä tahansa käynnillä. Seulonnassa tehdään fyysinen koe, jossa painotetaan erityisesti kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan, keuhko-, maksa- tai munuaissairauden merkkejä metformiinin vasta-aiheiden varalta, ja neurologinen tutkimus neurologisten sairauksien varalta. Myös elintärkeät merkit, kuten verenpaine ja syke, selvitetään. Seisomakorkeus mitataan senttimetreinä kalibroidulla stadiometrillä. Kehon paino mitataan kiloissa kalibroidulla vaakavaa'alla. Osallistujan seistessä mitataan 0,1 kg:n tarkkuudella tasapainovaa'alla ja pituus ilman kenkiä 0,5 cm:n tarkkuudella BMI:n (paino k/pituus m2) laskemiseksi. Vyötärön ympärysmitta (WC) mitataan navan tasolta. Lonkan ympärysmitta (HP) mitataan pakaralihasten maksimaalisen ulkoneman tasolla. Lepoverenpaine (BP) mitataan automaattisella oskillometrisellä laitteella, 3 mittausta saadaan 1 minuutin välein istuma-asennossa 5 minuutin levon jälkeen. Toisen ja kolmannen mittauksen keskiarvo kirjataan.

   Neuropsykologinen akku. Vapaan ja ohjatun selektiivisen muistutustestin (FCSRT) kokonaispalautuspisteet. FCSRT on 16 sanan sanaluettelo, jossa on visuaalinen ja auditiivinen esitys, joka käyttää semanttista viittausta koodauksen ja haun helpottamiseksi. Testin pistemäärä on 0-48. Loogisen muistin IIa kappaleen palauttaminen (episodinen muisti): 1 novellin, joka koostuu 25 bitistä informaatiota, ilmainen palautus tuodaan esiin välittömästi sen jälkeen, kun se on luettu aiheelle ääneen, ja uudelleen noin 30 minuutin viiveen jälkeen. Tarinasta välittömästi (maksimipistemäärä = 25) ja viivevälin jälkeen (maksimipistemäärä = 25) palautetut informaatiobitit yhteensä. Viivepisteitä (0-25 tarinayksikköä) käytetään yhdistelmässä. Numerosymbolien korvaustesti: Numerosymbolien korvaustesti on osajoukko WAIS-R:stä. Testi koostuu 110 pienestä tyhjästä ruudusta, jotka on esitetty 7 rivillä ja yksi yhdeksästä numerosta (1-9) tulostettuna satunnaisesti suoraan jokaisen tyhjän neliön yläpuolelle. "Avain" on painettu tyhjien ruutujen rivien yläpuolelle. "Avain" yhdistää numerot 1 - 9 tuntemattoman symbolin kanssa. Kohteen tulee toimia mahdollisimman nopeasti 90 sekunnin ajan. Kiinnostava mitta on oikein täytettyjen ruutujen määrä aikarajan sisällä (maksimi raakapisteet = 110). Mini Mental Status Exam (MMSE). MMSE-asteikko arvioi suuntautumista, muistia, huomiokykyä, keskittymistä, nimeämistä, toistoa, ymmärtämistä ja kykyä luoda lause ja kopioida 2 päällekkäistä viisikulmiota. MMSE pisteytetään oikein täytettyjen kohteiden lukumääränä, joilla on pienempi pistemäärä, mikä osoittaa huonompaa suorituskykyä ja suurempaa kognitiivista heikkenemistä. Kokonaispistemäärä vaihtelee 0:sta (huonompi) 30:een (täydellinen). Poluntekotesti, osa A: Tämä visuaalisten kykyjen, huomion ja nopeuden testi koostuu 25 ympyrästä, jotka on jaettu valkoiselle 8 1/2" X 11" paperiarkille, jotka on numeroitu. Osallistujaa kehotetaan yhdistämään ympyrät lyijykynällä mahdollisimman nopeasti kaikki numerot nousevassa järjestyksessä (esim. 1-2; 2-3; jne.). Osallistujan suorituskykyä arvioidaan tehtävän suorittamiseen kuluvan ajan (sekunteina) sekä välitys- ja laiminlyöntivirheiden lukumäärän perusteella. Kokeen suorittamiseen kuluva aika on kiinnostuksen kohteena oleva mittari. Jäljentekotesti, osa B: Tämä visuaalisten havaitsemiskykyjen, huomiokyvyn ja paikanvaihtokyvyn testi koostuu 25 ympyrästä, jotka on jaettu valkoiselle 8 1/2" X 11" paperiarkille, jotka on joko numeroitu (1-13) tai sisältävät kirjaimet (A–L). Osallistujaa kehotetaan yhdistämään ympyrät lyijykynällä mahdollisimman nopeasti vuorotellen numeroita ja kirjaimia nousevassa järjestyksessä (esim. A:sta 1:ksi; 1:stä B:ksi; B:stä 2:ksi; 2:sta C:ksi). Osallistujan suorituskykyä arvioidaan tehtävän suorittamiseen kuluvan ajan (sekunteina) sekä välitys- ja laiminlyöntivirheiden lukumäärän perusteella. Kokeen suorittamiseen kuluva aika on kiinnostuksen kohteena oleva mittari. Poluntekotesti, osa B on saatavilla useissa saman vaikeusasteen muodoissa toistuvia arviointeja varten. ADAScog12. Tätä testiä käytetään osana ydinakkua, ja se arvioi muistia, päättelyä, nimeämistä, suuntautumista, ideointikäytäntöä, rakenteellista käytäntöä, puhuttua kieltä, kielen ymmärtämistä, sanojen löytämisvaikeuksia ja kykyä muistaa testiohjeet. 10 sanan viiveen palauttamisen lisääminen lisää aMCI:n herkkyyttä ja antaa maksimipistemäärän 80. Toiminnalliset kyvyt: ADCS-ADL-PI: ADCS-ADL-PI kehitettiin ADCS Prevention Instruments Trial -tutkimuksessa. Koehenkilö arvioi suorituksensa 18 IADL-tehtävästä viimeisen 2 kuukauden aikana. Mukana on kysymyksiä tekniikan käytöstä (esim. tietokoneista ja matkapuhelimista). Jokaisen IADL:n vastaukset sisältävät parannetun IADL-suorituskyvyn (vähemmän virheitä, nopeampi valmistuminen, vähemmän tarvetta viitata huomautuksiin tai ohjeisiin), ei muutosta ("kuten tavallista"), eritasoisia heikentynyttä suorituskykyä ja toimimattomuutta. Kliininen dementialuokitus (CDR). CDR on kliininen asteikko, joka arvioi dementian vakavuuden puuttuvaksi, kyseenalaiseksi, lieväksi, kohtalaiseksi tai vakavaksi (CDR-pisteet 0, 0,5, 1, 2 tai 3). Pisteet perustuvat tutkittavan ja opiskelukumppanin haastatteluihin, joissa käytetään strukturoitua haastattelua, jossa arvioidaan 6 osa-aluetta: muisti, suuntautuminen, harkinta ja ongelmanratkaisu, yhteisöasiat, koti ja harrastukset sekä henkilökohtainen hoito. Jokaisesta kuudesta toimintaluokasta saadut heikkenemisasteluokitukset syntetisoidaan yhdeksi globaaliksi dementian luokitukseksi (vaihtelee 0–3), ja tarkempi muutosmitta on saatavilla käyttämällä laatikoiden summaa (CDR-SB). . Luotettavuus ja validiteetti on vahvistettu, samoin kuin korkea arvioijien välinen luotettavuus. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): MAC-Q koostuu kuudesta kohdasta. Ensimmäiset viisi kohtaa liittyvät tiettyihin tilanteisiin, joiden on usein raportoitu olevan haitallisia niille, joiden muisti on heikentynyt, ja viimeinen kohta mittaa yleisesti ottaen kokonaismuistin heikkenemistä. Kognitiiviset diagnoosit. Tutkimuslääkäri suorittaa National Alzheimer's Coordinating Centers (NACC) -arvioinnin ja yhtenäisen tietojoukon (UDS), joka kestää 35 minuuttia ja sisältää yksityiskohtaisen lääketieteellisen ja sukuhistorian sekä neurologisen tutkimuksen, mukaan lukien yhtenäisen Parkinsonin taudin arviointiasteikon ekstrapyramidaalisille oireille, psykiatriset arviointi Geriatric Depression Scalen ja Neuropsychiatric Inventory (NPI) -kysymysten lyhyellä versiolla, verisuoniriskitekijöiden arviointi plus Hachinskin asteikko ja kliininen dementialuokitus (CDR). Kognitiivinen diagnoosi tutkitaan inkluusio- ja poissulkemistarkoituksessa, ja se tutkitaan myös tutkivana tuloksena. Kognitiivisen diagnoosin siirtymät (esim. muuntaminen MCI:stä dementiaan), CCMC:n tuomiopaneeli järjestää kuukausittaisia ​​konsensuskokouksia tai -puheluita. Tämä paneeli koostuu tutkijoista Luchsinger, Goldberg ja Devanand. Kokouksen aikana esitellään tiedot kaikista koehenkilöiden kognitiivisista, toiminnallisista ja muista kliinisistä tiedoista, sokeasti opintojen allokaatiosta. Dementian diagnoosin kriteereinä käytetään todisteita kognitiivisista puutteista (neuropsykologisten pisteiden perusteella), todisteita sosiaalisten tai ammatillisten toimintojen heikentymisestä (toiminnallisilla mittareilla arvioituina) ja todisteita kognitiivisten ja sosiaalis-ammatillisten toimintojen heikkenemisestä.

3. Satunnaistaminen. Kelpoiset osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko metformiinia tai lumelääkettä käyttäen satunnaisesti permutoitua lohkosatunnaistusta, jonka koko on kaksi tai neljä kussakin paikassa, jotta saavutetaan tasapaino hoidon kokonaismäärän ja paikan mukaan.
4. Titraus. Kun osallistujat ovat antaneet suostumuksensa, katsotaan kelvollisiksi ja suorittaneet perustilanteen arvioinnin, he suorittavat 30 päivän titrausjakson, jonka aikana metformiini/plasebo-annosta nostetaan 500 mg:sta päivässä satunnaistettuna 500 mg:n lisäyksin 10 päivän välein. enintään 2000 mg päivässä. Osallistujat käyvät henkilökohtaisesti 10 päivän välein tarkistaakseen lääkkeen/plasebon sietokyvyn. Metformiinitabletit otetaan yhdessä kerta-annoksena, yleensä suositellaan kerran yöllä. Osallistujat saavat suurimman siedetyn annoksen.
5. Lähtötilanteen aivojen MRI. Osallistujia pyydetään aivojen magneettikuvaukseen ilman kontrastia. Odotamme, että aivojen 3T MRI tehdään 186 osallistujalle kaikissa paikoissa. MRI-sekvenssejä ovat 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, DTI 30 suunta, DTI 30 suunta, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Näiden sekvenssien hankinta kestää noin 50 minuuttia.
6. Perustilan aivoamyloidi-PET: Amyloidi-PET-kuvaus saadaan käyttämällä 18F-Florbetabeenia. 18F-Florbetabeeni injektoidaan 8,1 mCi:nä ja kuvanotto 90-110 minuuttia injektion jälkeen (TT-kuvauksen tai lähetysskannauksen jälkeen) 4 x 5 minuutin kuvina.
7. Tau PET:n lähtötilanne: Tau PET:n hankinta edellyttää MK6240:n 10 mCi:n injektiota ja kuvantamista 90-110 minuuttia CT- tai lähetysskannauksen jälkeen.1086. Kuukausittaiset ja ad-lib-seurantapuhelut, tekstiviestit tai sähköpostit. Teemme kuukausittaisia ​​seurantapuheluita tiedustellaksemme haittatapahtumia ja metformiinin sietokykyyn liittyviä ongelmia. Käytämme ADCS:n haittatapahtumien tarkistuslistaa haittatapahtumien seurantaan.
8. Seurantakäynnit: Toistamme kaikki kliiniset (ei-aivojen kuvantamistutkimukset) arviot kuukausina 6, 12, 18 ja 24. Ainoa poikkeus on, että testaamme TSH:n ja RPR:n vain lähtötilanteessa. Kaikki muut laboratoriotutkimukset toistetaan. Pillerit lasketaan metformiinin ja lumelääkkeen yhteensopivuuden arvioimiseksi. Hallinnoimme haittatapahtumien tarkistuslistaa. Kaikki jäljellä oleva tutkimuslääke tai lumelääke haetaan sopivuuden arvioimiseksi ja hävittämistä varten.
9. Aivojen MRI seuranta. Osallistujat, joille tehdään lähtötason magneettikuvaus, kutsutaan seurantaan aivojen MRI-tutkimukseen samoilla sekvensseillä viimeisen käynnin jälkeen 24. kuukaudella. MRI valmistuu kuukauden sisällä viimeisestä käynnistä.
10. Aivojen amyloidi-PET:n seuranta: Osallistujia, joille on tehty lähtötilanteen amyloidi-PET, kutsutaan toistamaan PET 24 kuukauden kuluttua.
11. Tau PET:n seuranta: Osallistujat, joille on tehty Tau PET:n lähtötilanne, kutsutaan toistamaan PET 24 kuukauden kuluttua.
12. Kuukausittaiset ja ad-lib-seurantapuhelut, tekstiviestit tai sähköpostit. Teemme kuukausittaisia ​​seurantapuheluita tiedustellaksemme haittatapahtumia ja metformiinin sietokykyyn liittyviä ongelmia.