Metformin i Alzheimers demensforebygging (MAP)

STUDIEPROSEDYRER PÅ DELTAKERNIVÅ.

1. Screening. Vi foreslår en 2-lags tilnærming for screening, inkludert telefon forhåndsscreening etterfulgt av personlig screening. Telefonscreening inkluderer spørsmål om inklusjons- og eksklusjonskriterier, inkludert demografi (alder, språk), medisinsk historie, kontraindikasjoner mot metformin og medisiner. Personlig screening inkluderer samtykke, antropometriske målinger (høyde, vekt, midje- og hofteomkrets), vitale tegn (blodtrykk og hjertefrekvens), EKG, laboratorietester (TSH, RPR, vitamin B12, fullstendig blodtelling [CBC] ], grunnleggende metabolsk panel [BMP], leverpanel, lipidpanel og hemoglobin A1c [HbA1c]), og det personlige nevropsykologiske batteriet som brukes til å bestemme aMCI.

2. Baseline/screening studiebesøk. Historie inkluderer alder, behendighet, utdanning, yrke og sysselsettingshistorie, tidligere medisinsk historie og alle medisiner som brukes, inkludert en vurdering av om de påvirker kognisjon (positivt eller negativt). Henvisningskilde er også dokumentert. Psykiatrisk historie, nåværende og tidligere historie med depresjon, nåværende angst, alkohol og andre rusmidler, hodeskade, hypertensjon, hjertesykdom, skjoldbruskkjertelsykdom, andre alvorlige medisinske tilstander og kirurgi blir evaluert ved screening. En fullstendig sykehistorie vil kun fås ved screening. Enhver rapport om hendelser eller bivirkninger vil be om en fullstendig historie og fysisk undersøkelse ved ethvert besøk. Fysisk undersøkelse vil bli utført ved screening, med særlig vekt på tegn på kongestiv hjertesvikt, lunge-, lever- eller nyresykdom for kontraindikasjoner mot metformin, og nevrologisk undersøkelse for tilstedeværelse av nevrologiske sykdommer. Vitale tegn inkludert blodtrykk og hjertefrekvens vil også bli konstatert. Ståhøyde vil bli målt ved hjelp av et stadiometer kalibrert i cm. Kroppsvekten måles ved hjelp av en balanseskala kalibrert i kg. Med deltakeren stående måles det til nærmeste 0,1 kg vekt med balansevekt og høyde uten sko til nærmeste 0,5 cm, for å beregne BMI (vekt i k/høyde i m2). Midjeomkrets (WC) måles på nivå med navlen. Hofteomkrets (HP) måles ved nivået av maksimal fremspring av setemusklene. Hvileblodtrykk (BP) vil bli målt ved hjelp av en automatisert oscillometrisk enhet, 3 målinger vil bli tatt med 1 minutts intervaller i sittende stilling etter 5 minutters hvile. Gjennomsnittet av 2. og 3. måling vil bli registrert.

   Nevropsykologisk batteri. Total tilbakekallingspoeng for Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT). FCSRT er en ordliste på 16 elementer med visuell og auditiv presentasjon som bruker semantisk pekepinn for å lette koding og gjenfinning. Testen har et poengområde fra 0 til 48. Avsnittsgjenkalling om det logiske minnet IIa (episodisk minne): Fri gjenkalling av 1 novelle som består av 25 biter med informasjon vil bli fremkalt umiddelbart etter at den er lest opp for motivet og igjen etter ca. 30 minutters forsinkelse. Den totale informasjonsbiten fra historien som blir tilbakekalt umiddelbart (maksimal poengsum = 25) og etter forsinkelsesintervallet (maksimal poengsum = 25) blir registrert. Forsinkelsesscore (0-25 historieenheter) vil bli brukt i kompositten. Digit-Symbol Substitution Test: Digit Symbol Substitution-testen er et undersett fra WAIS-R. Testen består av 110 små blanke ruter presentert i 7 rader med 1 av 9 tall (1-9) tilfeldig trykt rett over hver blank rute. En "nøkkel" er trykt over radene med tomme firkanter. "Nøkkelen" parer tallene 1 til 9 med et ukjent symbol. Emnet skal jobbe så raskt som mulig i 90 sekunder. Mål for interesse er antall ruter fylt ut riktig innenfor fristen (maksimal råscore = 110). Mini mental status eksamen (MMSE). MMSE-skalaen evaluerer orientering, hukommelse, oppmerksomhet, konsentrasjon, navngiving, repetisjon, forståelse og evne til å lage en setning og kopiere 2 overlappende femkanter. MMSE blir skåret som antall korrekt fullførte elementer med en lavere skåre som indikerer dårligere ytelse og større kognitiv svikt. Den totale poengsummen varierer fra 0 (dårligere) til 30 (perfekt). Trail-Making Test, del A: Denne testen av visuoperseptuell evne, oppmerksomhet og hastighet består av 25 sirkler fordelt over et hvitt ark med 8 1/2" X 11" papir som er nummerert. Deltakeren blir bedt om å koble sirklene med en blyantlinje så raskt som mulig alle tall i stigende rekkefølge (f.eks. 1 til 2; 2 til 3; osv.). Deltakerens prestasjon bedømmes i forhold til tiden (i sekunder) som kreves for å fullføre oppgaven og etter antall feil ved provisjon og utelatelse. Tiden for å fullføre rettssaken vil være målene av interesse. Trail-Making Test, del B: Denne testen av visuoperseptuell evne, oppmerksomhet og evne til å skifte sett består av 25 sirkler fordelt over et hvitt ark med 8 1/2" X 11" papir som enten er nummerert (1 til 13) eller inneholder bokstaver (A til L). Deltakeren blir bedt om å koble sirklene med en blyantlinje så raskt som mulig mens de veksler mellom tall og bokstaver i stigende rekkefølge (f.eks. A til 1; 1 til B; B til 2; 2 til C). Deltakerens prestasjon bedømmes i forhold til tiden (i sekunder) som kreves for å fullføre oppgaven og etter antall feil ved provisjon og utelatelse. Tiden for å fullføre rettssaken vil være målene av interesse. Trail-Making Test, del B er tilgjengelig i flere former med samme vanskelighetsgrad for gjentatte evalueringer. ADAScog12. Denne testen vil bli brukt som en del av kjernebatteriet og vurderer hukommelse, resonnement, navngiving, orientering, ideell praksis, konstruksjonspraksis, talespråk, språkforståelse, vanskeligheter med å finne ord og evne til å huske testinstruksjoner. Tillegget av en 10-ords forsinkelsesgjenkalling gir sensitivitet i aMCI og gir maksimal poengsum på 80. Funksjonelle evner: ADCS-ADL-PI: ADCS-ADL-PI ble utviklet i ADCS Prevention Instruments Trial. Emnet vurderer hans/hennes ytelse av 18 IADL-oppgaver i løpet av de siste 2 månedene. Spørsmål om bruk av teknologi (f.eks. datamaskiner og mobiltelefoner) er inkludert. Svarene for hver IADL inkluderer forbedret IADL-ytelse (færre feil, raskere fullføring, mindre behov for å referere til notater eller instruksjoner), ingen endring ('så vel som vanlig'), ulike nivåer av svekket ytelse og manglende ytelse. Klinisk demensvurdering (CDR). CDR er en klinisk skala som vurderer alvorlighetsgraden av demens som fraværende, tvilsom, mild, moderat eller alvorlig (CDR-score på henholdsvis 0, 0,5, 1, 2 eller 3). Poengsummen er basert på intervjuer med forsøkspersonen og studiepartneren, ved å bruke et strukturert intervju som vurderer 6 domener: hukommelse, orientering, dømmekraft og problemløsning, samfunnssaker, hjem og hobbyer og personlig omsorg. Rangeringene av grad av svekkelse oppnådd for hver av de 6 funksjonskategoriene er syntetisert til 1 global vurdering av demens (fra 0 til 3), med mer raffinerte mål for endring tilgjengelig ved bruk av Sum of Boxes (CDR-SB) . Reliabilitet og validitet er etablert, det samme har høy inter-rater reliabilitet. Memory Complaint Questionnaire (MAC-Q): MAC-Q består av seks elementer. De fem første punktene relaterer seg til spesifikke situasjoner som ofte rapporteres som plagsomme for de med fallende hukommelse, og det siste elementet måler i store trekk total selvopplevd hukommelsesnedgang. Kognitive diagnoser. Forskningslegen vil fullføre National Alzheimer's Coordinating Centers (NACC) Assessment and Uniform Data Set (UDS), som tar 35 minutter og inkluderer detaljert medisinsk og familiehistorie, og nevrologisk undersøkelse, inkludert Unified Parkinsons Disease Rating Scale for ekstrapyramidale tegn, psykiatrisk vurdering med kortversjonen av spørsmålene til Geriatric Depression Scale and Neuropsychiatric Inventory (NPI), vurdering av vaskulære risikofaktorer pluss Hachinski-skalaen, og en Clinical Dementia Rating (CDR). Kognitiv diagnose vil bli undersøkt med tanke på inkludering og eksklusjon og vil også bli undersøkt som et utforskende resultat. For kognitive diagnoseoverganger (dvs. konvertering fra MCI til demens), vil et dommerpanel ved CCMC gjennomføre månedlige konsensusmøter eller samtaler. Dette panelet vil bestå av medetterforskerne Luchsinger, Goldberg, Devanand. Under møtet vil informasjon om all kognitiv, funksjonell og annen klinisk informasjon om forsøkspersonene bli presentert, blind for studietildeling. Bevis på kognitive mangler (basert på de nevropsykologiske skårene), bevis på svekkelse i sosial eller yrkesmessig funksjon (som vurdert av funksjonsmålene), og bevis på kognitiv og sosial-yrkesmessig funksjonsnedgang vil være kriteriene som brukes for diagnostisering av demens.

3. Randomisering. Kvalifiserte deltakere vil bli randomisert i forholdet 1:1 for å motta enten metformin eller placebo, ved å bruke tilfeldig permutert blokkrandomisering av størrelse to eller fire av hvert sted for å oppnå balanse mellom behandlingstildelingen generelt og etter sted.
4. Titrering. Etter at deltakerne har samtykket, er ansett som kvalifiserte og fullført baselinevurderingen, vil de fullføre en 30-dagers titreringsperiode der metformin/placebodosen økes fra 500 mg daglig ved randomisering i trinn på 500 mg hver 10. dag til en maksimalt 2000 mg per dag. Deltakerne vil ha personlig besøk hver 10. dag for å sjekke medikament-/placebotoleranse. Metformintablettene tas sammen som en enkeltdose, vanligvis anbefalt én gang om natten. Deltakerne vil forbli på den høyeste dosen som tolereres.
5. Baseline hjerne MR. Deltakerne vil bli invitert til å ha en baseline hjerne MR uten kontrast. Vi forventer at hjernen 3T MR vil bli utført hos 186 deltakere på tvers av alle nettsteder. MR-sekvenser vil inkludere 3Plane Gradient Echo Localizer, 3D MPRAGE T1, 3D T2, DTI 30 retning, DTI 30 retning, pCASL Axial, pCASL Axial Calibration. Innhenting av disse sekvensene vil ta omtrent 50 minutter.
6. Baseline Brain Amyloid PET: Amyloid PET-avbildning vil bli oppnådd ved bruk av 18F-Florbetaben. 18F-Florbetaben vil bli injisert som 8,1 mCi, med bildeopptak 90-110 minutter etter injeksjon (etter CT eller transmisjonsskanning) som 4 x 5 min bilder.
7. Baseline Tau PET: Tau PET-anskaffelse vil innebære injeksjon av 10 mCi MK6240 med bildebehandling fra 90-110 minutter etter CT eller overføringsskanning.1086. Månedlige og ad-lib oppfølgingssamtaler, tekstmeldinger eller e-poster. Vi vil gjennomføre månedlige oppfølgingssamtaler for å spørre om uønskede hendelser og problemer med metformintoleranse. Vi vil bruke ADCS sjekkliste for uønskede hendelser for å overvåke uønskede hendelser.
8. Oppfølgingsbesøk: Vi vil gjenta alle kliniske (ikke-hjerneavbildnings) vurderinger ved måned 6, 12, 18 og 24. Det eneste unntaket er at vi tester TSH og RPR kun ved baseline. Alle andre laboratorietester vil bli gjentatt. Pilleteller vil bli utført for å vurdere samsvar med metformin og placebo. Vi vil administrere sjekklisten for uønskede hendelser. Alt gjenværende studiemedisin eller placebo vil bli hentet for å vurdere samsvar og for avhending.
9. Oppfølging Hjerne MR. Deltakere som gjennomgår en baseline MR vil bli invitert til å ha en oppfølgende hjerne MR med de samme sekvensene etter avsluttet siste besøk i måned 24. MR vil bli gjennomført innen en måned etter siste besøk.
10. Oppfølging Brain Amyloid PET: Deltakere som gjennomgikk baseline amyloid PET vil bli invitert til å gjenta PET ved 24 måneder.
11. Oppfølging Tau PET: Deltakere som gjennomgikk baseline Tau PET vil bli invitert til å gjenta PET ved 24 måneder.
12. Månedlige og ad-lib oppfølgingssamtaler, tekstmeldinger eller e-poster. Vi vil gjennomføre månedlige oppfølgingssamtaler for å spørre om uønskede hendelser og problemer med metformintoleranse.