Fekal mikrobiotatransplantation och Pembrolizumab för män med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer.

Inklusionskriterier:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till prövningen innan eventuella protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal vård utförs.
2. Var ≥ 18 år gammal när det informerade samtycket undertecknas.
3. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterat adenokarcinom i prostata. Patienter utan histologiskt bekräftat adenokarcinom kan vara berättigade om både den behandlande läkaren och studiens PI är överens om att patientens historia otvetydigt tyder på framskridet adenokarcinom.
4. Få vård genom ett Veterans Affairs Hospital eller är berättigad till vård på VHA.

5. Har metastaserad kastrationsresistent prostatacancer med testosteron på kastratnivå (

   a. Deltagarna måste bibehålla en kastratnivå av testosteron under studien.

6. Har sjukdomsprogression definierad av ett eller flera av följande tre kriterier:

   1. PSA > 2,0 ng/ml vid tidpunkten för screening och stigande PSA med minst 2 på varandra följande mätningar med minst 1 veckas mellanrum.
   2. Mjukvävnadsprogression enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
   3. Skelettsjukdomsprogression enligt definitionen av PCWG3.

7. Har mätbar sjukdom baserad på RECIST v.1.1 modifierad enligt beskrivningen av PCWG3 eller icke-mätbar sjukdom med benmetastaser.

   a. Deltagare med mätbar sjukdom måste ha minst en lesion som är ≥10 mm i längsta diameter för en mjukdelsskada, eller ≥15 mm i kortaxel för en lymfkörtel.

8. Har en metastaserande lesion som säkert kan biopsieras och vara villig att genomgå tumörbiopsi. Om deltagaren går på antikoagulation måste det vara säkert att hålla antikoagulationen för biopsi.
9. Har haft ett PSA-svar på enzalutamid (definierat som en PSA-minskning på 50 % eller mer), men visar nu tecken på PSA och/eller radiografisk progression per PCWG3 och/eller RECIST 1.1. (Patienter måste vara kontinuerligt på enzalutamid innan de går med i huvudstudien. De kanske inte har haft progression på enzalutamid och sedan utmanat med ny behandling och sedan återupptagit enzalutamid.)

10. Deltagarna måste avbryta antiandrogenbehandling (dvs. bicalutamid, flutamid, nilutamid) minst 4-6 veckor före registrering utan tecken på PSA-nedgång efter tvättning.

    1. Bicalutamid: Uttvättningsperiod minst 6 veckor
    2. Flutamid och nilutamid: Uttvättningsperiod minst 4 veckor

11. Deltagarna måste avbryta behandlingar för mCRPC, med undantag för enzalutamid och ett GnRH-medel, under 5 halveringstider eller 28 dagar, beroende på vilket som är kortast.

    1. Tidigare behandling med sipuleucel-T, radium-223 eller abirateron är tillåten.
    2. Vävnadsbiopsi kan utföras under tvättperioden.
12. Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Visa adekvat organfunktion på screeninglaboratorietester utförda inom 14 dagar efter behandlingsstart och som bevisas av:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietin (EPO) beroende (inom ≤ 7 dagar efter bedömning)
    2. WBC > 2 000/mm3 utan stöd för tillväxtfaktor (inom ≤ 7 dagar efter bedömning)
    3. Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3 utan tillväxtfaktorstöd eller transfusion (inom < 28 dagar efter bedömning)
    4. Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
    5. Serumkreatinin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppmätt eller beräknad (beräknad enligt institutionell standard) kreatininclearance ≥ 60 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN. GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl.

    6. Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN eller ≤ 2,0 x ULN för deltagare med levermetastaser

       • Deltagare med Gilberts syndrom måste ha ≤ 3 x ULN och inga leverskador
    7. Aspartattransaminas (AST) (SGOT) och alanintransaminas (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN för deltagare med levermetastaser.
    8. Albumin ≥ 2,5 mg/dL.
    9. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling, så länge PT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
    10. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling, så länge som PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

14. Manliga deltagare med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, från och med den första dosen av studieinterventionen och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Preventivmedel krävs inte om patientens partner är en kvinna som är postmenopausal. Ämnen med reproduktionspotential måste gå med på att undvika att impregnera en partner genom att följa något av följande:

    Öva avhållsamhet från heterosexuell aktivitet; abstinens (i förhållande till heterosexuell aktivitet) kan användas som den enda preventivmetoden om den konsekvent används som patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtom-termiska, post-ägglossningsmetoder, etc.) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

    ELLER

    Låt sin partner använda acceptabelt preventivmedel under heterosexuell aktivitet. Acceptabla preventivmetoder är:

    Enkel metod (ett av följande är acceptabelt):

    • Intrauterin enhet (IUD)
    • P-stav implanterat i huden.

    Kombinationsmetod (kräver användning av två av följande):

    • Diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas tillsammans med halshatt/spermiedödande medel)
    • Cervikal mössa med spermiedödande medel (endast nulliparösa kvinnor)
    • Preventivmedelssvamp (endast nulliparösa kvinnor)
    • Mankondom eller kvinnlig kondom (kan inte användas tillsammans)
    • Hormonellt preventivmedel: p-piller (östrogen/progestin-piller eller piller med endast gestagen), p-plåster på huden, vaginal p-ring eller subkutan preventivinjektion.
15. Deltagarna måste kunna och vilja följa studiebesöksschemat och studieprocedurerna.

Exklusions kriterier:

1. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi. Ytlig blåscancer är också tillåten förutsatt att den övervakas och behandlas lokalt.
2. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av studieinterventionen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före studieintervention. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
3. Okontrollerad sjukdomsrelaterad skelettsmärta eller andra symtom som tyder på att deltagaren omedelbart bör gå på kemoterapi.
4. De med tumörer med känd mikrosatellitinstabilitet kommer att uteslutas. Deltagare som visar sig ha mikrosatellitinstabilitet i sina tumörer efter analys av biopsi i studien kommer inte att vara berättigade att fungera som FMT-donatorer, men kommer att tillåtas i studien.
5. Tidigare taxanbaserad kemoterapi (i alla miljöer - kastrationskänslig eller resistent).
6. Har tidigare haft behandling med en anti-CTLA4-, anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antikropp.
7. Har tidigare haft en anti-cancer monoklonal antikropp (mAb) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare .
8. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.

9. Har tidigare haft riktad behandling med små molekyler inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

   1. Obs: Deltagare med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
   2. Obs: Om en deltagare genomgick en större operation måste han ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
10. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
11. Har fått bredspektrumantibiotika inom 3 månader efter första dosen av pembrolizumab.
12. Har en historia av anfall, såvida han inte haft en massa i hjärnan som har tagits bort, till exempel ett meningiom.
13. Har en diagnos av immunbrist eller tillstånd som kräver systemisk kortikosteroidersättningsterapi > 10 mg/dag prednison (eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före den första dosen av studieintervention. Inhalationssteroider är tillåtna vid behov.
14. Har någon aktiv känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Deltagare med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kontrollerad autoimmun hypotyreos, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller andra tillstånd under kontroll tillåts anmäla sig. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi < 10 mg prednison/dag för binjure- eller hypofysinsufficiens etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
15. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
17. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
18. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagarens deltagande under hela prövningen, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
19. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
20. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen Testar positivt för någon av följande infektionssjukdomar (kriterier 21-22).

21. Bevis för följande smittämnen:

    1. Avföringspatogener: Clostridium difficilie toxin B genom PCR, Giardia-antigen, Cryptosporidium-antigen, Syrafast stan för Cyclospora eller Isospora, Ova och parasiter, Helicobacterial pylori-antigenpositivitet, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Shiga-toxinproducerande Escherichia coli, Meticillin Resistent Staphylococcus aureus, Vancomycin Resistent Enterococcus spp., Carbapenem Resistent Enterobacteriaceae, ESBL-producerande E. coli, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibriovirus spp., Enhistotamoeba spp., Enhistovirusa, Norlytamoeba, Enhistovirus.
    2. Blodpatogener: Positiva för HIV, typ 1 eller 2; Hepatit A IgM; Hepatit B-antigen, anti-HBC (både IgG och IgM) och anti-HBs; Hepatit C-antigen; T. pallidum-antikropp; FTA-ABS (om positiv T. pallidum screening)
    3. COVID-19 (såvida inte vaccinerad mot covid-19)

22. Riskfaktorer för att drabbas av en sjukdom:

    1. Pågående högriskbeteenden (t.ex. män som har sex med män, män som har sex för pengar, män som använder intravenösa droger)
    2. Tatuering eller piercing inom 6 månader
    3. Riskfaktorer för Creutzfeldt-Jakobs sjukdom
    4. Resa under de senaste 6 månaderna till områden i världen där diarrésjukdomar är endemiska eller risken för resenärsdiarré är hög
23. Känd aktuell smittsam sjukdom (t.ex. övre luftvägsinfektion).
24. Gastrointestinala komorbiditeter: historia av inflammatorisk tarmsjukdom, historia av colon irritabile eller idiopatisk kronisk förstoppning, historia av kronisk diarré relaterad till inflammatorisk tarmsjukdom med aktuella diarrésymtom, historia av gastrointestinal malignitet eller känd polypos.
25. Viktiga immunsuppressiva mediciner, t.ex. kalcineurinhämmare, exogena glukokortikoider, biologiska medel, etc.
26. Andra systemiska antineoplastiska medel än enzalutamid och LHRH-agonist eller antagonist under de senaste 4 veckorna.
27. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieintervention. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.