Transplantace fekální mikrobioty a pembrolizumab pro muže s metastatickou kastrací odolnou rakovinou prostaty.

Kritéria pro zařazení:

1. Být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studií před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče.
2. Být ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný adenokarcinom prostaty. Pacienti bez histologicky potvrzeného adenokarcinomu mohou být vhodní, pokud ošetřující lékař i studující PI souhlasí s tím, že pacientova anamnéza jednoznačně svědčí o pokročilém adenokarcinomu.
4. Přijměte péči prostřednictvím nemocnice pro záležitosti veteránů nebo máte nárok na péči ve VHA.

5. Mít metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty s testosteronem na kastrační hladině (

   A. Účastníci musí během studie udržovat kastrovanou hladinu testosteronu.

6. Mít progresi onemocnění definovanou jedním nebo více z následujících tří kritérií:

   1. PSA > 2,0 ng/ml v době screeningu a stoupající PSA alespoň 2 po sobě jdoucími měřeními s minimálním odstupem 1 týdne.
   2. Progrese měkkých tkání podle definice Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.
   3. Progrese onemocnění kostí podle definice PCWG3.

7. Mít měřitelné onemocnění založené na RECIST v.1.1 upravené tak, jak je popsáno v PCWG3, nebo neměřitelné onemocnění s kostními metastázami.

   A. Účastníci s měřitelným onemocněním musí mít alespoň jednu lézi o nejdelším průměru ≥10 mm u léze měkkých tkání nebo ≥15 mm v krátké ose u lymfatické uzliny.

8. Mít metastatické léze, které lze bezpečně odebrat biopsií, a být ochotni podstoupit biopsii nádoru. Pokud je účastník na antikoagulaci, musí být bezpečné držet antikoagulaci pro biopsii.
9. Měli odpověď PSA na enzalutamid (definovanou jako pokles PSA o 50 % nebo více), ale nyní vykazují známky PSA a/nebo radiografické progrese podle PCWG3 a/nebo RECIST 1.1. (Pacienti musí před vstupem do hlavní studie nepřetržitě užívat enzalutamid. Je možné, že u nich nedošlo k progresi na enzalutamidu a poté k nové terapii a poté znovu zahájili léčbu enzalutamidem.)

10. Účastníci musí přerušit antiandrogenní terapii (tj. bikalutamid, flutamid, nilutamid) alespoň 4-6 týdnů před registrací bez známek poklesu PSA po vymývání.

    1. Bicalutamid: Vymývací období minimálně 6 týdnů
    2. Flutamid a nilutamid: Vymývací období minimálně 4 týdny

11. Účastníci musí přerušit léčbu mCRPC, s výjimkou enzalutamidu a látky GnRH, na 5 poločasů nebo 28 dní, podle toho, co je kratší.

    1. Je povoleno předchozí ošetření sipuleucelem-T, radiem-223 nebo abirateronem.
    2. Biopsie tkáně může být provedena během vymývacího období.
12. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Prokázat adekvátní orgánovou funkci na screeningových laboratorních testech provedených do 14 dnů od zahájení léčby a jak je doloženo:

    1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do ≤ 7 dnů od posouzení)
    2. WBC > 2 000/mm3 bez podpory růstovým faktorem (do ≤ 7 dnů od hodnocení)
    3. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3 bez podpory růstovým faktorem nebo transfuze (do < 28 dnů od hodnocení)
    4. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
    5. Sérový kreatinin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo naměřená nebo vypočítaná (vypočtená podle ústavní normy) clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN. GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl.

    6. Celkový bilirubin v séru < 1,5 x ULN nebo ≤ 2,0 x ULN u účastníků s jaterními metastázami

       • Účastníci s Gilbertovým syndromem musí mít ≤ 3 x ULN a žádné jaterní léze
    7. Aspartáttransamináza (AST) (SGOT) a alanintransamináza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5,0 x ULN u účastníků s jaterními metastázami.
    8. Albumin ≥ 2,5 mg/dl.
    9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
    10. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

14. Účastníci mužského pohlaví s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studijní intervence a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní terapie. Antikoncepce není vyžadována, pokud je partnerkou pacientky žena po menopauze. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se vyvarují oplodnění partnera tím, že dodrží jednu z následujících podmínek:

    praktikovat abstinenci od heterosexuální aktivity; abstinence (vzhledem k heterosexuální aktivitě) může být použita jako jediná metoda antikoncepce, pokud je důsledně používána jako preferovaný a obvyklý životní styl subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody atd.) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    NEBO

    Požádejte svého partnera, aby během heterosexuální aktivity používal přijatelnou antikoncepci. Přijatelné metody antikoncepce jsou:

    Jediná metoda (přijatelná je jedna z následujících):

    • Nitroděložní tělísko (IUD)
    • Antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže.

    Kombinační metoda (vyžaduje použití dvou z následujících):

    • Membrána se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem)
    • Cervikální čepice se spermicidem (pouze nulipary)
    • Antikoncepční houba (pouze nullipary)
    • Mužský kondom nebo ženský kondom (nelze použít společně)
    • Hormonální antikoncepce: perorální antikoncepční pilulka (estrogenová/progestinová pilulka nebo pilulka obsahující pouze progestin), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce.
15. Účastníci musí být schopni a ochotni dodržovat harmonogram studijní návštěvy a studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií. Povrchová rakovina močového měchýře je také povolena za předpokladu, že je monitorována a léčena lokálně.
2. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní intervence a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před intervencí ve studii. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
3. Nekontrolovaná bolest kostí související s onemocněním nebo jiné symptomy, které naznačují, že by účastník měl okamžitě nastoupit na chemoterapii.
4. Ti s nádory se známou mikrosatelitní nestabilitou budou vyloučeni. Účastníci, u kterých byla po analýze biopsie během studie zjištěna mikrosatelitní nestabilita v jejich nádorech, nebudou způsobilí sloužit jako dárci FMT, ale budou moci do studie.
5. Předchozí chemoterapie založená na taxanech (v jakémkoli prostředí – kastračně senzitivní nebo rezistentní).
6. Prodělal předchozí léčbu protilátkou anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.
7. měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo se neuzdravil (tj. ≤ 1. stupně nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny .
8. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.

9. Měl předchozí cílenou terapii malými molekulami během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   1. Poznámka: Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   2. Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
10. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
11. Dostal širokospektrá antibiotika do 3 měsíců od první dávky pembrolizumabu.
12. Má v anamnéze záchvat, pokud neměl v mozku odstraněnou hmotu, jako je meningiom.
13. Má diagnózu imunodeficience nebo stavů, které vyžadují systémovou substituční léčbu kortikosteroidy > 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo jiných imunosupresivních léků během 28 dnů před první dávkou studijní intervence. V případě potřeby jsou povoleny inhalační steroidy.
14. Má jakékoli aktivní známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Zapsat se mohou účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, kontrolovanou autoimunitní hypotyreózou, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo jinými stavy pod kontrolou. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie < 10 mg prednisonu/den při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
15. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
17. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Má závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek Pozitivní testování na kteroukoli z následujících infekčních chorob (kritéria 21-22).

21. Důkazy o následujících infekčních agens:

    1. Patogeny stolice: Clostridium difficilie toxin B pomocí PCR, Giardia antigen, Cryptosporidium antigen, Acid-fast stan pro Cyclospora nebo Isospora, Vajíčka a paraziti, pozitivita antigenu Helicobacteria pylori, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Shiga-toxin Escherichia coli, Staphylococcus aureus rezistentní na meticilin, Enterococcus spp. rezistentní na vankomycin, Enterobacteriaceae rezistentní na karbapenem, E. coli produkující ESBL, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibrio Adenoba histolytický virus, Rotamovirus Vibrio Adenoba histolytický virus
    2. Krevní patogeny: Pozitivní na HIV, typ 1 nebo 2; IgM hepatitidy A; antigen hepatitidy B, anti-HBC (jak IgG, tak IgM) a anti-HBs; antigen hepatitidy C; protilátka proti T. pallidum; FTA-ABS (pokud je pozitivní screening T. pallidum)
    3. COVID-19 (pokud nejste očkovaní proti COVID-19)

22. Rizikové faktory pro onemocnění:

    1. Trvalé vysoce rizikové chování (např. muži, kteří mají sex s muži, muži, kteří mají sex pro peníze, muži užívající nitrožilní drogy)
    2. Tetování nebo piercing do 6 měsíců
    3. Rizikové faktory pro Creutzfeldt-Jakobovu chorobu
    4. Cestujte během posledních 6 měsíců do oblastí světa, kde jsou průjmová onemocnění endemická nebo kde je vysoké riziko cestovatelského průjmu
23. Známé aktuální přenosné onemocnění (např. infekce horních cest dýchacích).
24. Gastrointestinální komorbidity: anamnéza zánětlivého onemocnění střev, anamnéza syndromu dráždivého tračníku nebo idiopatické chronické zácpy, anamnéza chronického průjmu souvisejícího se zánětlivým onemocněním střev se současnými průjmovými příznaky, gastrointestinální malignita nebo známá polypóza v anamnéze.
25. Hlavní imunosupresivní léky, např. inhibitory kalcineurinu, exogenní glukokortikoidy, biologická činidla atd.
26. Systémová antineoplastika jiná než enzalutamid a agonista nebo antagonista LHRH v posledních 4 týdnech.
27. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní intervence. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.