Przeszczep mikroflory kałowej i pembrolizumab dla mężczyzn z opornym na kastrację rakiem prostaty z przerzutami.

Kryteria przyjęcia:

1. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki.
2. Mieć ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
3. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany gruczolakorak gruczołu krokowego. Pacjenci bez histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka mogą się kwalifikować, jeśli zarówno lekarz prowadzący, jak i PI zgadzają się, że historia pacjenta jednoznacznie wskazuje na zaawansowanego gruczolakoraka.
4. Otrzymuj opiekę w Veterans Affairs Hospital lub kwalifikujesz się do opieki w VHA.

5. Masz raka prostaty z przerzutami, opornego na kastrację i testosteron na poziomie kastracyjnym (

   a. Podczas badania uczestnicy muszą utrzymywać poziom testosteronu na poziomie kastracyjnym.

6. Mają progresję choroby zdefiniowaną przez jedno lub więcej z następujących trzech kryteriów:

   1. PSA > 2,0 ng/ml w czasie badania przesiewowego i wzrost PSA o co najmniej 2 kolejne pomiary w odstępie co najmniej 1 tygodnia.
   2. Progresja tkanki miękkiej zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.
   3. Postęp choroby kości zgodnie z definicją PCWG3.

7. Mieć mierzalną chorobę na podstawie RECIST v.1.1 zmodyfikowaną zgodnie z opisem PCWG3 lub niemierzalną chorobę z przerzutami do kości.

   a. Uczestnicy z mierzalną chorobą muszą mieć co najmniej jedną zmianę o najdłuższej średnicy ≥10 mm w przypadku zmiany tkanki miękkiej lub ≥15 mm w osi krótkiej w przypadku węzła chłonnego.

8. Mieć zmianę przerzutową, którą można bezpiecznie poddać biopsji i być chętnym do poddania się biopsji guza. Jeśli uczestnik jest na antykoagulacji, musi być bezpieczne trzymanie antykoagulantu do biopsji.
9. Wystąpiła odpowiedź PSA na enzalutamid (zdefiniowana jako spadek PSA o 50% lub więcej), ale teraz wykazują oznaki PSA i/lub progresji radiologicznej zgodnie z PCWG3 i/lub RECIST 1.1. (Pacjenci muszą stale przyjmować enzalutamid przed przystąpieniem do badania głównego. Mogli nie mieć progresji na enzalutamidzie, a następnie prowokować nową terapią, a następnie wznowić na enzalutamidzie.)

10. Uczestnicy muszą przerwać terapię antyandrogenową (tj. bikalutamidem, flutamidem, nilutamidem) co najmniej 4-6 tygodni przed rejestracją bez oznak spadku PSA po wypłukaniu.

    1. Bikalutamid: Okres wypłukiwania co najmniej 6 tygodni
    2. Flutamid i nilutamid: Okres wypłukiwania co najmniej 4 tygodnie

11. Uczestnicy muszą przerwać leczenie mCRPC, z wyjątkiem enzalutamidu i czynnika GnRH, na 5 okresów półtrwania lub 28 dni, w zależności od tego, który okres jest krótszy.

    1. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie sipuleucelem-T, radem-223 lub abirateronem.
    2. Biopsję tkanki można wykonać w okresie wypłukiwania.
12. Mieć stan sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Wykazać odpowiednią czynność narządów w przesiewowych badaniach laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia i potwierdzoną przez:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu ≤ 7 dni od oceny)
    2. WBC > 2000/mm3 bez wsparcia czynnikiem wzrostu (w ciągu ≤ 7 dni od oceny)
    3. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mm3 bez wspomagania czynnikiem wzrostu lub transfuzji (w ciągu < 28 dni od oceny)
    4. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
    5. Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x górna granica normy (GGN) lub zmierzony lub obliczony (obliczony zgodnie ze standardem instytucji) klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce. GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl.

    6. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x GGN lub ≤ 2,0 x GGN u uczestników z przerzutami do wątroby

       • Uczestnicy z zespołem Gilberta muszą mieć ≤ 3 x ULN i brak zmian w wątrobie
    7. Transaminaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i transaminaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN lub ≤ 5,0 x ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby.
    8. Albumina ≥ 2,5 mg/dl.
    9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
    10. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

14. Uczestnicy płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej interwencji i przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Antykoncepcja nie jest wymagana, jeśli partner pacjentki jest kobietą po menopauzie. Osoby mające potencjał reprodukcyjny muszą wyrazić zgodę na unikanie zapłodnienia partnera poprzez przestrzeganie jednego z poniższych warunków:

    Praktykuj abstynencję od aktywności heteroseksualnej; abstynencja (w stosunku do aktywności heteroseksualnej) może być stosowana jako jedyna metoda antykoncepcji, jeśli jest konsekwentnie stosowana jako preferowany i zwykły styl życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. kalendarz, metody owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne itp.) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

    LUB

    Niech ich partner stosuje akceptowalną antykoncepcję podczas aktywności heteroseksualnej. Dopuszczalne metody antykoncepcji to:

    Pojedyncza metoda (dopuszczalna jest jedna z poniższych):

    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • Pręt antykoncepcyjny wszczepiony w skórę.

    Metoda łączona (wymaga użycia dwóch z poniższych):

    • Diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być używana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/ środkiem plemnikobójczym)
    • Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko nieródki)
    • Gąbka antykoncepcyjna (tylko dla nieródek)
    • Prezerwatywa dla mężczyzn lub prezerwatywa dla kobiet (nie można ich używać razem)
    • Hormonalna antykoncepcja: doustna pigułka antykoncepcyjna (pigułka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca tylko progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy pierścień antykoncepcyjny lub podskórny zastrzyk antykoncepcyjny.
15. Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

1. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię. Powierzchowny rak pęcherza moczowego jest również dozwolony pod warunkiem, że jest monitorowany i leczony lokalnie.
2. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed interwencją w badaniu. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
3. Niekontrolowany ból kości związany z chorobą lub inne objawy sugerujące, że pacjent powinien w najbliższym czasie przejść na chemioterapię.
4. Osoby z guzami o znanej niestabilności mikrosatelitarnej zostaną wykluczone. Uczestnicy, u których stwierdzono niestabilność mikrosatelitarną w swoich guzach po analizie biopsji podczas badania, nie będą kwalifikować się jako dawcy FMT, ale zostaną dopuszczeni do badania.
5. Wcześniejsza chemioterapia oparta na taksanach (w dowolnym środowisku – wrażliwym lub opornym na kastrację).
6. Był wcześniej leczony przeciwciałem anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1.
7. Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej .
8. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.

9. Miał wcześniej ukierunkowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

   1. Uwaga: Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   2. Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
10. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
11. Otrzymał antybiotyki o szerokim spektrum działania w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki pembrolizumabu.
12. Ma historię napadów padaczkowych, chyba że miał guz w mózgu, który został usunięty, taki jak oponiak.
13. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub stany wymagające ogólnoustrojowej kortykosteroidowej terapii zastępczej > 10 mg/dobę prednizonu (lub równoważnego) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. W razie potrzeby dozwolone są sterydy wziewne.
14. Ma jakąkolwiek aktywną znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Uczestników z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, kontrolowaną autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub innymi stanami pod kontrolą mogą się zapisać. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami < 10 mg prednizonu/dobę w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
15. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
18. Ma historię lub aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
19. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
20. Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą. Pozytywny wynik testu w kierunku którejkolwiek z następujących chorób zakaźnych (kryterium 21-22).

21. Dowody na obecność następujących czynników zakaźnych:

    1. Patogeny stolca: toksyna B Clostridium difficilie metodą PCR, antygen Giardia, antygen Cryptosporidium, odczyn kwasoodporny dla Cyclospora lub Isospora, komórki jajowe i pasożyty, pozytywny wynik antygenu Helicobacterial pylori, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., wytwarzający toksynę Shiga Escherichia coli, Staphylococcus aureus oporny na metycylinę, Enterococcus spp. oporny na wankomycynę, Enterobacteriaceae oporny na karbapenemy, E. coli wytwarzające ESBL, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Entamoeba histolytica, rotawirus, adenowirus, norowirus
    2. Patogeny krwi: Pozytywny na obecność wirusa HIV typu 1 lub 2; wirusowe zapalenie wątroby typu A IgM; antygen zapalenia wątroby typu B, anty-HBC (zarówno IgG, jak i IgM) i anty-HBs; antygen zapalenia wątroby typu C; przeciwciało T. pallidum; FTA-ABS (w przypadku dodatniego testu przesiewowego T. pallidum)
    3. COVID-19 (chyba że szczepione przeciwko COVID-19)

22. Czynniki ryzyka zachorowania:

    1. Ciągłe zachowania wysokiego ryzyka (np. mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami, mężczyzn uprawiających seks za pieniądze, mężczyzn zażywających narkotyki dożylnie)
    2. Tatuaż lub piercing w ciągu 6 miesięcy
    3. Czynniki ryzyka choroby Creutzfeldta-Jakoba
    4. Podróżować w ciągu ostatnich 6 miesięcy do obszarów świata, w których choroby biegunkowe są endemiczne lub ryzyko wystąpienia biegunki podróżnych jest wysokie
23. Znana obecnie choroba zakaźna (np. zakażenie górnych dróg oddechowych).
24. Choroby współistniejące ze strony przewodu pokarmowego: choroba zapalna jelit w wywiadzie, zespół jelita drażliwego lub idiopatyczne przewlekłe zaparcia w wywiadzie, przewlekła biegunka związana z nieswoistym zapaleniem jelit z obecnymi objawami biegunkowymi, nowotwór przewodu pokarmowego w wywiadzie lub rozpoznana polipowatość.
25. Główne leki immunosupresyjne, np. inhibitory kalcyneuryny, egzogenne glikokortykosteroidy, środki biologiczne itp.
26. Ogólnoustrojowe leki przeciwnowotworowe inne niż enzalutamid i agonista lub antagonista LHRH w ciągu ostatnich 4 tygodni.
27. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia interwencji badawczej. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.