Трансплантация фекальной микробиоты и пембролизумаб для мужчин с метастатическим раком предстательной железы, устойчивым к кастрации.

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного лечения.
2. Быть ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы. Пациенты без гистологически подтвержденной аденокарциномы могут иметь право на участие, если и лечащий врач, и исследовательский ИП согласны с тем, что история пациента однозначно свидетельствует о распространенной аденокарциноме.
4. Получать помощь в больнице по делам ветеранов или имеет право на помощь в VHA.

5. Имеют метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы с тестостероном кастрационного уровня (

   а. Участники должны поддерживать уровень тестостерона кастрата во время исследования.

6. Прогрессирование заболевания определяется одним или несколькими из следующих трех критериев:

   1. ПСА > 2,0 нг/мл во время скрининга и повышение уровня ПСА как минимум в 2 последовательных измерениях с интервалом не менее 1 недели.
   2. Прогрессирование мягких тканей в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
   3. Прогрессирование заболевания костей согласно определению PCWG3.

7. Наличие поддающегося измерению заболевания на основе RECIST v.1.1, модифицированного в соответствии с описанием PCWG3, или не поддающегося измерению заболевания с метастазами в кости.

   а. Участники с поддающимся измерению заболеванием должны иметь как минимум одно поражение диаметром ≥10 мм в наибольшем диаметре для поражения мягких тканей или ≥15 мм по короткой оси для лимфатического узла.

8. Наличие метастатического поражения, которое можно безопасно подвергнуть биопсии, и желание пройти биопсию опухоли. Если участник находится на антикоагулянтах, должно быть безопасно проводить антикоагулянты для биопсии.
9. Был ответ ПСА на энзалутамид (определяемый как снижение уровня ПСА на 50% и более), но в настоящее время проявляются признаки ПСА и/или рентгенографическое прогрессирование в соответствии с PCWG3 и/или RECIST 1.1. (Пациенты должны постоянно принимать энзалутамид до включения в основное исследование. У них, возможно, не было прогрессирования на энзалутамиде, а затем была назначена новая терапия, а затем возобновлен прием энзалутамида.)

10. Участники должны прекратить антиандрогенную терапию (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) по крайней мере за 4-6 недель до регистрации без признаков снижения уровня ПСА после вымывания.

    1. Бикалутамид: период вымывания не менее 6 недель.
    2. Флутамид и нилутамид: период вымывания не менее 4 недель.

11. Участники должны прекратить лечение мКРРПЖ, за исключением энзалутамида и агента ГнРГ, на 5 периодов полувыведения или 28 дней, в зависимости от того, что короче.

    1. Допускается предварительное лечение сипулеуцелом-Т, радием-223 или абиратероном.
    2. Биопсия ткани может быть выполнена в период вымывания.
12. Иметь статус работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

13. Демонстрировать адекватную функцию органов при скрининговых лабораторных тестах, проведенных в течение 14 дней после начала лечения, о чем свидетельствуют:

    1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение ≤ 7 дней после оценки)
    2. WBC > 2000/мм3 без поддержки фактора роста (в течение ≤ 7 дней после оценки)
    3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 без поддержки фактора роста или трансфузии (в течение < 28 дней после оценки)
    4. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
    5. Креатинин сыворотки <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или измеренный или рассчитанный (рассчитанный по стандарту учреждения) клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения. СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl.

    6. Общий билирубин в сыворотке < 1,5 х ВГН или ≤ 2,0 х ВГН для участников с метастазами в печень

       • Участники с синдромом Жильбера должны иметь ≤ 3 x ULN и не иметь поражений печени.
    7. Аспартаттрансаминаза (AST) (SGOT) и аланинтрансаминаза (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN или ≤ 5,0 x ULN для участников с метастазами в печень.
    8. Альбумин ≥ 2,5 мг/дл.
    9. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
    10. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

14. Участники мужского пола репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого вмешательства и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Контрацепция не требуется, если партнером пациента является женщина в постменопаузе. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться избегать оплодотворения партнера, выполнив одно из следующих условий:

    Практикуйте воздержание от гетеросексуальной активности; воздержание (относительно гетеросексуальной активности) может использоваться как единственный метод контрацепции, если оно постоянно используется в качестве предпочтительного и обычного образа жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы и др.) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    ИЛИ ЖЕ

    Пусть их партнер использует приемлемую контрацепцию во время гетеросексуальной активности. Приемлемыми методами контрацепции являются:

    Одиночный метод (допустим один из следующих):

    • Внутриматочная спираль (ВМС)
    • Противозачаточный стержень, имплантированный в кожу.

    Комбинированный метод (требуется использование двух из следующих):

    • Диафрагма со спермицидом (не может использоваться вместе с цервикальным колпачком/спермицидом)
    • Цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин)
    • Противозачаточная губка (только для нерожавших женщин)
    • Мужской презерватив или женский презерватив (нельзя использовать вместе)
    • Гормональные контрацептивы: пероральные противозачаточные таблетки (таблетки с эстрогеном/прогестином или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная инъекция контрацептива.
15. Участники должны быть в состоянии и готовы соблюдать график учебных визитов и процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Поверхностный рак мочевого пузыря также разрешен при условии его наблюдения и лечения на месте.
2. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до начала исследования. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
3. Неконтролируемая боль в костях, связанная с заболеванием, или другие симптомы, указывающие на то, что участнику следует в ближайшее время перейти на химиотерапию.
4. Те, у кого опухоли имеют известную микросателлитную нестабильность, будут исключены. Участники, у которых после анализа биопсии во время исследования была обнаружена микросателлитная нестабильность в их опухолях, не будут иметь права служить донорами ТФМ, но будут допущены к участию в исследовании.
5. Предшествующая химиотерапия на основе таксанов (в любых условиях - чувствительная или резистентная к кастрации).
6. Ранее проводилось лечение антителами против CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1.
7. Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. .
8. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.

9. Проходил предыдущую таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

   1. Примечание. Участники с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
   2. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и / или осложнений после вмешательства до начала терапии.
10. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
11. Получал антибиотики широкого спектра действия в течение 3 месяцев после первой дозы пембролизумаба.
12. В анамнезе были судорожные припадки, если только у него не было удаленного образования в мозгу, например менингиомы.
13. Имеет диагноз иммунодефицита или состояний, требующих системной заместительной терапии кортикостероидами > 10 мг/день преднизолона (или его эквивалента) или других иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. При необходимости разрешены ингаляционные стероиды.
14. Имеет какое-либо активное известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, контролируемым аутоиммунным гипотиреозом, псориазом, не требующим системного лечения, или другими контролируемыми состояниями. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами < 10 мг преднизона в день при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
15. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
16. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
17. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
18. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать; по мнению лечащего следователя.
19. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
20. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ. Положительный результат теста на любое из следующих инфекционных заболеваний (критерии 21–22).

21. Доказательства следующих инфекционных агентов:

    1. Патогены стула: токсин Clostridium difficilie B с помощью ПЦР, антиген Giardia, антиген Cryptosporidium, кислотоустойчивый стан для Cyclospora или Isospora, яйцеклеток и паразитов, положительная реакция на антиген Helicobacterial pylori, виды Salmonella, виды Shigella, виды Campylobacter, шига-токсины Escherichia coli, метициллин-резистентный Staphylococcus aureus, ванкомицин-резистентный Enterococcus spp., карбапенеморезистентный Enterobacteriaceae, ESBL-продуцирующие E. coli, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Entamoeba histolytica, ротавирус, аденовирус, норовирус
    2. Патогены крови: Положительный результат на ВИЧ 1 или 2 типа; гепатит А IgM; антиген гепатита В, анти-HBC (как IgG, так и IgM) и анти-HBs; антиген гепатита С; антитело к Т. pallidum; FTA-ABS (при положительном скрининге T. pallidum)
    3. COVID-19 (если не сделана прививка от COVID-19)

22. Факторы риска заражения болезнью:

    1. Поведение, связанное с высоким риском (например, мужчины, практикующие секс с мужчинами, мужчины, практикующие секс за деньги, мужчины, употребляющие наркотики внутривенно)
    2. Татуировка или пирсинг в течение 6 месяцев
    3. Факторы риска болезни Крейтцфельдта-Якоба
    4. Путешествие в течение последних 6 месяцев в районы мира, где диарейные заболевания являются эндемичными или существует высокий риск диареи путешественников.
23. Известное текущее инфекционное заболевание (например, инфекция верхних дыхательных путей).
24. Желудочно-кишечные сопутствующие заболевания: история воспалительного заболевания кишечника, история синдрома раздраженного кишечника или идиопатического хронического запора, история хронической диареи, связанной с воспалительным заболеванием кишечника с текущими диарейными симптомами, история злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта или известного полипоза.
25. Основные иммунодепрессанты, например, ингибиторы кальциневрина, экзогенные глюкокортикоиды, биологические агенты и т. д.
26. Системные противоопухолевые препараты, кроме энзалутамида и агониста или антагониста ЛГРГ, в течение последних 4 недель.
27. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследования. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.