Transplante de Microbiota Fecal e Pembrolizumabe para Homens com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração.

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo que não façam parte do atendimento normal.
2. Ter ≥ 18 anos de idade no momento em que o consentimento informado é assinado.
3. Adenocarcinoma da próstata documentado histologicamente ou citologicamente. Pacientes sem adenocarcinoma confirmado histologicamente podem ser elegíveis se tanto o médico assistente quanto o PI do estudo concordarem que o histórico do paciente é inequivocamente indicativo de adenocarcinoma avançado.
4. Receba atendimento por meio de um Veterans Affairs Hospital ou seja elegível para atendimento no VHA.

5. Tem câncer de próstata metastático resistente à castração com testosterona em nível de castração (

   uma. Os participantes devem manter um nível de testosterona castrado durante o estudo.

6. Ter progressão da doença definida por um ou mais dos três critérios a seguir:

   1. PSA > 2,0 ng/mL no momento da triagem e aumento do PSA em pelo menos 2 medições consecutivas com intervalo mínimo de 1 semana.
   2. Progressão dos tecidos moles conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
   3. Progressão da doença óssea conforme definido pelo PCWG3.

7. Ter doença mensurável com base no RECIST v.1.1 modificado conforme descrito pelo PCWG3 ou doença não mensurável com metástases ósseas.

   uma. Os participantes com doença mensurável devem ter pelo menos uma lesão com diâmetro ≥10 mm no maior diâmetro para uma lesão de tecidos moles ou ≥15 mm no eixo curto para um linfonodo.

8. Ter uma lesão metastática que possa ser biopsiada com segurança e estar disposto a se submeter à biópsia do tumor. Se o participante estiver em anticoagulação, deve ser seguro manter a anticoagulação para a biópsia.
9. Tiveram uma resposta de PSA à enzalutamida (definida como um declínio de PSA de 50% ou mais), mas agora mostrando sinais de PSA e/ou progressão radiográfica por PCWG3 e/ou RECIST 1.1. (Os pacientes devem estar continuamente em enzalutamida antes de ingressar no estudo principal. Eles podem não ter tido progressão com enzalutamida e então desafiados com nova terapia e depois reiniciado com enzalutamida.)

10. Os participantes devem descontinuar a terapia antiandrogênica (ou seja, bicalutamida, flutamida, nilutamida) pelo menos 4-6 semanas antes do registro sem evidência de declínio do PSA após a eliminação.

    1. Bicalutamida: período de washout de pelo menos 6 semanas
    2. Flutamida e nilutamida: período de washout de pelo menos 4 semanas

11. Os participantes devem descontinuar as terapias para mCRPC, com exceção de enzalutamida e um agente GnRH, por 5 meias-vidas ou 28 dias, o que for menor.

    1. O tratamento prévio com sipuleucel-T, rádio-223 ou abiraterona é permitido.
    2. A biópsia de tecido pode ser realizada durante o período de washout.
12. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Demonstrar função de órgão adequada em exames laboratoriais de triagem realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento e conforme evidenciado por:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de ≤ 7 dias da avaliação)
    2. WBC > 2.000/mm3 sem suporte de fator de crescimento (dentro de ≤ 7 dias após a avaliação)
    3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 sem suporte de fator de crescimento ou transfusão (dentro de < 28 dias da avaliação)
    4. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    5. Creatinina sérica < 1,5 x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina medida ou calculada (calculada por padrão institucional) ≥ 60 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional. GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl.

    6. Bilirrubina total sérica < 1,5 x LSN ou ≤ 2,0 x LSN para participantes com metástases hepáticas

       • Os participantes com síndrome de Gilbert devem ter ≤ 3 x LSN e sem lesões hepáticas
    7. Aspartato transaminase (AST) (SGOT) e alanina transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN para participantes com metástases hepáticas.
    8. Albumina ≥ 2,5 mg/dL.
    9. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
    10. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

14. Os participantes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método adequado de contracepção, começando com a primeira dose da intervenção do estudo e até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. A contracepção não é necessária se o parceiro do paciente for uma mulher pós-menopáusica. Sujeitos com potencial reprodutivo devem concordar em evitar engravidar uma parceira cumprindo um dos seguintes:

    Pratique a abstinência da atividade heterossexual; a abstinência (relativa à atividade heterossexual) pode ser usada como o único método de contracepção se for consistentemente empregada como o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação, etc.) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

    OU

    Faça com que seu parceiro use contracepção aceitável durante a atividade heterossexual. Os métodos de contracepção aceitáveis ​​são:

    Método único (um dos seguintes é aceitável):

    • Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • Haste contraceptiva implantada na pele.

    Método de combinação (requer o uso de dois dos seguintes):

    • Diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida)
    • Capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas)
    • Esponja anticoncepcional (somente mulheres nulíparas)
    • Preservativo masculino ou preservativo feminino (não podem ser usados ​​juntos)
    • Anticoncepcional hormonal: pílula anticoncepcional oral (pílula de estrogênio/progestágeno ou pílula só de progestágeno), adesivo cutâneo contraceptivo, anel contraceptivo vaginal ou injeção subcutânea de contraceptivo.
15. Os participantes devem ser capazes e dispostos a cumprir o cronograma da visita do estudo e os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa. O câncer de bexiga superficial também é permitido, desde que seja monitorado e tratado localmente.
2. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de cérebro novo ou em expansão metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes da intervenção do estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
3. Dor óssea relacionada à doença não controlada ou outros sintomas que sugerem que o participante deve iniciar a quimioterapia em breve.
4. Aqueles com tumores com instabilidade microssatélite conhecida serão excluídos. Os participantes que apresentarem instabilidade de microssatélites em seus tumores após a análise da biópsia do estudo não serão elegíveis para servir como doadores de FMT, mas serão permitidos no estudo.
5. Quimioterapia prévia à base de taxano (em qualquer ambiente - sensível ou resistente à castração).
6. Teve terapia anterior com um anticorpo anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
7. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes .
8. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.

9. Teve terapia de moléculas pequenas previamente direcionada dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   1. Nota: Os participantes com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   2. Observação: Se um participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
10. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
11. Recebeu antibióticos de amplo espectro dentro de 3 meses após a primeira dose de pembrolizumabe.
12. Tem um histórico de convulsão, a menos que tenha uma massa no cérebro que foi removida, como um meningioma.
13. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou condições que necessitam de terapia de reposição de corticosteroides sistêmicos > 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 28 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Esteróides inalados são permitidos, se necessário.
14. Tem alguma doença autoimune ativa conhecida ou suspeita. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo autoimune controlado, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou outras condições sob controle podem se inscrever. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica com corticosteroides < 10 mg de prednisona/dia para insuficiência adrenal ou hipofisária etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
15. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
16. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.
17. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
18. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
20. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes Teste positivo para qualquer uma das seguintes doenças infecciosas (critérios 21-22).

21. Evidência dos seguintes agentes infecciosos:

    1. Patógenos fecais: Toxina B de Clostridium difficilie por PCR, Antígeno de Giardia, Antígeno de Cryptosporidium, Estan ácido-resistente para Cyclospora ou Isospora, Ovos e parasitas, Positividade do antígeno de Helicobacteria pylori, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Produtor de toxina Shiga Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Enterococcus spp.
    2. Patógenos do sangue: Positivo para HIV, tipo 1 ou 2; Hepatite A IgM; Antígeno da hepatite B, anti-HBC (IgG e IgM) e anti-HBs; antígeno da hepatite C; anticorpo T. pallidum; FTA-ABS (se triagem de T. pallidum positivo)
    3. COVID-19 (a menos que esteja vacinado contra a COVID-19)

22. Fatores de risco para contrair uma doença:

    1. Comportamentos contínuos de alto risco (por exemplo, homens que fazem sexo com homens, homens que fazem sexo por dinheiro, homens que usam drogas intravenosas)
    2. Tatuagem ou piercing em até 6 meses
    3. Fatores de risco para a doença de Creutzfeldt-Jakob
    4. Viajar nos últimos 6 meses para áreas do mundo onde as doenças diarreicas são endêmicas ou o risco de diarreia do viajante é alto
23. Doença transmissível atual conhecida (por exemplo, infecção respiratória superior).
24. Comorbilidades gastrointestinais: história de doença inflamatória intestinal, história de síndrome do intestino irritável ou obstipação crónica idiopática, história de diarreia crónica relacionada com doença inflamatória intestinal com sintomas de diarreia atuais, história de malignidade gastrointestinal ou polipose conhecida.
25. Principais medicamentos imunossupressores, por exemplo, inibidores de calcineurina, glicocorticóides exógenos, agentes biológicos, etc.
26. Agentes antineoplásicos sistêmicos além da enzalutamida e agonista ou antagonista de LHRH nas últimas 4 semanas.
27. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da intervenção do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.