Fækal mikrobiotatransplantation og Pembrolizumab til mænd med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft.

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal pleje.
2. Være ≥ 18 år på det tidspunkt, hvor det informerede samtykke underskrives.
3. Histologisk eller cytologisk dokumenteret adenocarcinom i prostata. Patienter uden histologisk bekræftet adenocarcinom kan være kvalificerede, hvis både den behandlende læge og undersøgelsens PI er enige om, at patientens historie er utvetydigt indikativ for fremskreden adenocarcinom.
4. Modtag pleje gennem et Veterans Affairs Hospital eller er berettiget til pleje på VHA.

5. Har metastatisk kastrationsresistent prostatacancer med testosteron på kastratniveau (

   en. Deltagerne skal opretholde et kastratniveau af testosteron under undersøgelsen.

6. Få sygdomsprogression defineret af et eller flere af følgende tre kriterier:

   1. PSA > 2,0 ng/ml på tidspunktet for screening og stigende PSA med mindst 2 på hinanden følgende målinger med minimum 1 uges mellemrum.
   2. Progression af blødt væv som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1.
   3. Knoglesygdomsprogression som defineret af PCWG3.

7. Har målbar sygdom baseret på RECIST v.1.1 modificeret som beskrevet af PCWG3 eller ikke-målbar sygdom med knoglemetastaser.

   en. Deltagere med målbar sygdom skal have mindst én læsion, der er ≥10 mm i længste diameter for en bløddelslæsion, eller ≥15 mm i kort akse for en lymfeknude.

8. Har en metastatisk læsion, der sikkert kan biopsieres og være villig til at gennemgå tumorbiopsien. Hvis deltageren er på antikoagulation, skal det være sikkert at holde antikoagulationen til biopsien.
9. Har haft et PSA-respons på enzalutamid (defineret som et PSA-fald på 50 % eller mere), men viser nu tegn på PSA og/eller radiografisk progression pr. PCWG3 og/eller RECIST 1.1. (Patienter skal være kontinuerligt på enzalutamid, før de deltager i hovedundersøgelsen. De har muligvis ikke haft progression på enzalutamid og derefter udfordret med ny behandling og derefter genoptaget på enzalutamid.)

10. Deltagerne skal seponere antiandrogenbehandling (dvs. bicalutamid, flutamid, nilutamid) mindst 4-6 uger før registrering uden tegn på PSA-fald efter udvaskning.

    1. Bicalutamid: Udvaskningsperiode på mindst 6 uger
    2. Flutamid og nilutamid: Udvaskningsperiode på mindst 4 uger

11. Deltagerne skal afbryde behandlinger for mCRPC, med undtagelse af enzalutamid og et GnRH-middel, i 5 halveringstider eller 28 dage, alt efter hvad der er kortest.

    1. Forudgående behandling med sipuleucel-T, radium-223 eller abirateron er tilladt.
    2. Vævsbiopsi kan udføres i udvaskningsperioden.
12. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.

13. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion på screening laboratorietest udført inden for 14 dage efter behandlingsstart og som dokumenteret ved:

    1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for ≤ 7 dage efter vurdering)
    2. WBC > 2.000/mm3 uden vækstfaktorstøtte (inden for ≤ 7 dage efter vurdering)
    3. Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3 uden vækstfaktorstøtte eller transfusion (inden for < 28 dage efter vurdering)
    4. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
    5. Serumkreatinin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller målt eller beregnet (beregnet efter institutionel standard) kreatininclearance ≥ 60 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN. GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl.

    6. Serum total bilirubin < 1,5 x ULN eller ≤ 2,0 x ULN for deltagere med levermetastaser

       • Deltagere med Gilberts syndrom skal have ≤ 3 x ULN og ingen leverlæsioner
    7. Aspartattransaminase (AST) (SGOT) og alanintransaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN for deltagere med levermetastaser.
    8. Albumin ≥ 2,5 mg/dL.
    9. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
    10. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.

14. Mandlige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesintervention og indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Prævention er ikke påkrævet, hvis patientens partner er en kvinde, der er postmenopausal. Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at undgå at imprægnere en partner ved at overholde et af følgende:

    Øv afholdenhed fra heteroseksuel aktivitet; abstinens (i forhold til heteroseksuel aktivitet) kan bruges som den eneste præventionsmetode, hvis den konsekvent anvendes som forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, sympto-termiske, post-ægløsningsmetoder osv.) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

    ELLER

    Få deres partner til at bruge acceptabel prævention under heteroseksuel aktivitet. Acceptable præventionsmetoder er:

    Enkeltmetode (en af ​​følgende er acceptabel):

    • Intrauterin enhed (IUD)
    • Præventionsstav implanteret i huden.

    Kombinationsmetode (kræver brug af to af følgende):

    • Membran med spermicid (kan ikke bruges sammen med cervikal hætte/spermicid)
    • Cervikal hætte med spermicid (kun nulliparøse kvinder)
    • Præventionssvamp (kun nulliparøse kvinder)
    • Mandligt kondom eller kvindekondom (kan ikke bruges sammen)
    • Hormonel svangerskabsforebyggende middel: oral p-pille (østrogen/progestin-pille eller p-pille alene), svangerskabsforebyggende hudplaster, vaginal svangerskabsforebyggende ring eller subkutan svangerskabsforebyggende injektion.
15. Deltagerne skal være i stand til og villige til at overholde studiebesøgsplanen og studieprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling. Overfladisk blærekræft er også tilladt, forudsat at den overvåges og behandles lokalt.
2. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før undersøgelsesintervention. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
3. Ukontrollerede sygdomsrelaterede knoglesmerter eller andre symptomer, der tyder på, at deltageren umiddelbart bør gå i kemoterapi.
4. De med tumorer med kendt mikrosatellitinstabilitet vil blive udelukket. Deltagere, der viser sig at have mikrosatellit-ustabilitet i deres tumorer efter analyse af biopsien i undersøgelsen, vil ikke være berettiget til at tjene som FMT-donorer, men vil få tilladelse til at deltage i undersøgelsen.
5. Tidligere taxan-baseret kemoterapi (i enhver indstilling - kastrationsfølsom eller resistent).
6. Har tidligere haft behandling med et anti-CTLA4-, anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistof.
7. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere .
8. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.

9. Har tidligere haft målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   1. Bemærk: Deltagere med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   2. Bemærk: Hvis en deltager modtog en større operation, skal han være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
10. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
11. Har fået bredspektret antibiotika inden for 3 måneder efter første dosis pembrolizumab.
12. Har en historie med anfald, medmindre han havde en masse i hjernen, der er blevet fjernet, såsom meningeom.
13. Har en diagnose af immundefekt eller tilstande, der kræver systemisk kortikosteroiderstatningsterapi > 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Inhalerede steroider er tilladt, hvis det er nødvendigt.
14. Har en aktiv kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med vitiligo, type I diabetes mellitus, kontrolleret autoimmun hypothyroidisme, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling eller andre tilstande under kontrol, har tilladelse til at tilmelde sig. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi < 10 mg prednison/dag for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
15. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
20. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer Tester positivt for en af ​​følgende infektionssygdomme (kriterier 21-22).

21. Beviser for følgende infektionsstoffer:

    1. Afføringspatogener: Clostridium difficilie toksin B ved PCR, Giardia antigen, Cryptosporidium antigen, Syrefast stan for Cyclospora eller Isospora, Ova og parasitter, Helicobacterial pylori antigen positivitet, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Shiga-toxinproducerende Escherichia coli, Methicillin-resistente Staphylococcus aureus, Vancomycin-resistente Enterococcus spp., Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae, ESBL-producerende E. coli, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibriovirus spp., Vibriovirus, Rotovirusen, Rotovirusen, Rotovirusen
    2. Blodpatogener: Positiv for HIV, type 1 eller 2; Hepatitis A IgM; Hepatitis B-antigen, anti-HBC (både IgG og IgM) og anti-HB'er; Hepatitis C-antigen; T. pallidum antistof; FTA-ABS (hvis positiv T. pallidum screening)
    3. COVID-19 (medmindre vaccineret mod COVID-19)

22. Risikofaktorer for at pådrage sig en sygdom:

    1. Løbende højrisikoadfærd (f.eks. mænd, der har sex med mænd, mænd, der har sex for penge, mænd, der bruger intravenøse stoffer)
    2. Tatovering eller kropspiercing inden for 6 måneder
    3. Risikofaktorer for Creutzfeldt-Jakobs sygdom
    4. Rejs inden for de seneste 6 måneder til områder af verden, hvor diarrésygdomme er endemiske, eller hvor risikoen for rejsendes diarré er høj
23. Kendt aktuel smitsom sygdom (f. øvre luftvejsinfektion).
24. Gastrointestinale komorbiditeter: anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, anamnese med irritabel tyktarm eller idiopatisk kronisk obstipation, anamnese med kronisk diarré relateret til inflammatorisk tarmsygdom med aktuelle diarrésymptomer, anamnese med gastrointestinal malignitet eller kendt polypose.
25. Større immunsuppressive medicin, fx calcineurinhæmmere, eksogene glukokortikoider, biologiske midler osv.
26. Andre systemiske antineoplastiske midler end enzalutamid og LHRH-agonist eller -antagonist inden for de seneste 4 uger.
27. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af undersøgelsesintervention. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.