Greffe de microbiote fécal et pembrolizumab pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux.
2. Avoir ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
3. Adénocarcinome de la prostate histologiquement ou cytologiquement documenté. Les patients sans adénocarcinome histologiquement confirmé peuvent être éligibles si le médecin traitant et l'IP de l'étude conviennent que les antécédents du patient indiquent sans ambiguïté un adénocarcinome avancé.
4. Recevoir des soins dans un hôpital des anciens combattants ou être admissible à des soins au VHA.

5. Avoir un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec testostérone au niveau de la castration (

   une. Les participants doivent maintenir un niveau de testostérone de castration pendant l'étude.

6. Avoir une progression de la maladie définie par un ou plusieurs des trois critères suivants :

   1. PSA > 2,0 ng/mL au moment du dépistage et augmentation du PSA par au moins 2 mesures consécutives à au moins 1 semaine d'intervalle.
   2. Progression des tissus mous telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
   3. Progression de la maladie osseuse telle que définie par le PCWG3.

7. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST v.1.1 modifié comme décrit par le PCWG3 ou une maladie non mesurable avec des métastases osseuses.

   une. Les participants atteints d'une maladie mesurable doivent avoir au moins une lésion dont le diamètre le plus long est ≥ 10 mm pour une lésion des tissus mous ou ≥ 15 mm dans le petit axe pour un ganglion lymphatique.

8. Avoir une lésion métastatique qui peut être biopsiée en toute sécurité et être prêt à subir la biopsie tumorale. Si le participant est sous anticoagulation, il doit être sûr de tenir l'anticoagulation pour la biopsie.
9. Avoir eu une réponse PSA à l'enzalutamide (définie comme une baisse du PSA de 50 % ou plus), mais montrant maintenant des signes de PSA et/ou de progression radiographique selon PCWG3 et/ou RECIST 1.1. (Les patients doivent être sous enzalutamide en continu avant de rejoindre l'étude principale. Il se peut qu'ils n'aient pas eu de progression sous enzalutamide, puis qu'ils aient été confrontés à un nouveau traitement, puis qu'ils aient redémarré sous enzalutamide.)

10. Les participants doivent interrompre le traitement anti-androgène (c'est-à-dire le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide) au moins 4 à 6 semaines avant l'enregistrement sans signe de déclin du PSA après le sevrage.

    1. Bicalutamide : période de sevrage d'au moins 6 semaines
    2. Flutamide et nilutamide : période de sevrage d'au moins 4 semaines

11. Les participants doivent interrompre les traitements pour le mCRPC, à l'exception de l'enzalutamide et d'un agent GnRH, pendant 5 demi-vies ou 28 jours, selon la période la plus courte.

    1. Un traitement préalable par sipuleucel-T, radium-223 ou abiratérone est autorisé.
    2. Une biopsie tissulaire peut être effectuée pendant la période de sevrage.
12. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Démontrer une fonction organique adéquate sur les tests de dépistage en laboratoire effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement et comme en témoignent :

    1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les ≤ 7 jours suivant l'évaluation)
    2. GB > 2 000/mm3 sans prise en charge du facteur de croissance (dans les ≤ 7 jours suivant l'évaluation)
    3. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 sans facteur de croissance ni transfusion (dans les < 28 jours suivant l'évaluation)
    4. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
    5. Créatinine sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (calculée selon la norme institutionnelle) ≥ 60 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle. Le GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl.

    6. Bilirubine totale sérique < 1,5 x LSN ou ≤ 2,0 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques

       • Les participants atteints du syndrome de Gilbert doivent avoir ≤ 3 x LSN et aucune lésion hépatique
    7. Aspartate transaminase (AST) (SGOT) et alanine transaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques.
    8. Albumine ≥ 2,5 mg/dL.
    9. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
    10. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

14. Les participants masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose de l'intervention à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. La contraception n'est pas nécessaire si le partenaire de la patiente est une femme ménopausée. Les sujets susceptibles de procréer doivent accepter d'éviter de féconder un partenaire en se conformant à l'une des conditions suivantes :

    Pratiquer l'abstinence de toute activité hétérosexuelle ; l'abstinence (par rapport à l'activité hétérosexuelle) peut être utilisée comme seule méthode de contraception si elle est systématiquement utilisée comme mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes sympto-thermiques, post-ovulation, etc.) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

    OU ALORS

    Demandez à leur partenaire d'utiliser une contraception acceptable pendant l'activité hétérosexuelle. Les méthodes de contraception acceptables sont :

    Méthode unique (l'une des méthodes suivantes est acceptable) :

    • Dispositif intra-utérin (DIU)
    • Tige contraceptive implantée dans la peau.

    Méthode combinée (nécessite l'utilisation de deux des éléments suivants) :

    • Diaphragme avec spermicide (ne peut pas être utilisé en conjonction avec cape cervicale/spermicide)
    • Cape cervicale avec spermicide (femmes nullipares uniquement)
    • Éponge contraceptive (femmes nullipares uniquement)
    • Préservatif masculin ou préservatif féminin (ne peuvent pas être utilisés ensemble)
    • Contraceptif hormonal : pilule contraceptive orale (pilule œstrogène/progestatif ou pilule progestative), patch cutané contraceptif, anneau contraceptif vaginal ou injection sous-cutanée de contraceptif.
15. Les participants doivent être capables et disposés à se conformer au calendrier de la visite d'étude et aux procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif. Le cancer superficiel de la vessie est également autorisé à condition qu'il soit surveillé et traité localement.
2. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose d'intervention de l'étude et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'intervention de l'étude. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
3. Douleur osseuse liée à la maladie non contrôlée ou autres symptômes suggérant que le participant devrait suivre une chimiothérapie de manière imminente.
4. Ceux qui ont des tumeurs ayant une instabilité connue des microsatellites seront exclus. Les participants présentant une instabilité microsatellite dans leurs tumeurs après l'analyse de la biopsie pendant l'étude ne seront pas éligibles pour servir de donneurs FMT, mais seront autorisés à participer à l'étude.
5. Antécédents de chimiothérapie à base de taxanes (dans tous les contextes, sensibles ou résistants à la castration).
6. A déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
7. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt .
8. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.

9. A déjà reçu une thérapie ciblée à petites molécules dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   1. Remarque : les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 font exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   2. Remarque : Si un participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
10. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
11. A reçu des antibiotiques à large spectre dans les 3 mois suivant la première dose de pembrolizumab.
12. A des antécédents de convulsions, sauf s'il avait une masse dans son cerveau qui a été enlevée, comme un méningiome.
13. A un diagnostic d'immunodéficience ou d'affections nécessitant une corticothérapie substitutive systémique > 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Les stéroïdes inhalés sont autorisés si nécessaire.
14. A une maladie auto-immune active connue ou suspectée. Les participants atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie auto-immune contrôlée, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'autres conditions sous contrôle sont autorisés à s'inscrire. Le traitement substitutif (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique < 10 mg de prednisone/jour pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
15. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
16. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou une pneumonite en cours.
17. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
18. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
19. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
20. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients Test positif pour l'une des maladies infectieuses suivantes (critères 21-22).

21. Preuve des agents infectieux suivants :

    1. Agents pathogènes des selles : Toxine B de Clostridium difficile par PCR, antigène Giardia, antigène Cryptosporidium, stan acido-résistant pour Cyclospora ou Isospora, ovules et parasites, positivité de l'antigène Helicobacterial pylori, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., producteurs de Shiga-toxines Escherichia coli, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, Enterococcus spp. résistant à la vancomycine, Enterobacteriaceae résistant aux carbapénèmes, E. coli producteurs de BLSE, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Entamoeba histolytica, Rotavirus, Adénovirus, Norovirus
    2. Pathogènes sanguins : Positifs pour le VIH, type 1 ou 2 ; IgM de l'hépatite A ; Antigène de l'hépatite B, anti-HBC (à la fois IgG et IgM) et anti-HBs ; antigène de l'hépatite C ; Anticorps anti-T. pallidum; FTA-ABS (si dépistage T. pallidum positif)
    3. COVID-19 (sauf si vacciné contre le COVID-19)

22. Facteurs de risque de contracter une maladie :

    1. Comportements à haut risque continus (p. hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, hommes ayant des rapports sexuels contre de l'argent, hommes qui utilisent des drogues intraveineuses)
    2. Tatouage ou piercing dans les 6 mois
    3. Facteurs de risque de la maladie de Creutzfeldt-Jakob
    4. Voyage au cours des 6 derniers mois dans des régions du monde où les maladies diarrhéiques sont endémiques ou où le risque de diarrhée du voyageur est élevé
23. Maladie transmissible actuelle connue (par ex. infection respiratoire supérieure).
24. Co-morbidités gastro-intestinales : antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, antécédents de syndrome du côlon irritable ou de constipation chronique idiopathique, antécédents de diarrhée chronique liée à une maladie inflammatoire de l'intestin avec symptômes diarrhéiques actuels, antécédents de malignité gastro-intestinale ou de polypose connue.
25. Principaux médicaments immunosuppresseurs, par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, glucocorticoïdes exogènes, agents biologiques, etc.
26. Agents antinéoplasiques systémiques autres que l'enzalutamide et agoniste ou antagoniste de la LHRH au cours des 4 dernières semaines.
27. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu de l'intervention de l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.