Trapianto di microbiota fecale e pembrolizumab per uomini con cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatica.

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non faccia parte delle normali cure.
2. Avere ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
3. Adenocarcinoma della prostata documentato istologicamente o citologicamente. I pazienti senza adenocarcinoma confermato istologicamente possono essere ammissibili se sia il medico curante che il PI dello studio concordano sul fatto che la storia del paziente è inequivocabilmente indicativa di adenocarcinoma avanzato.
4. Ricevi cure tramite un Veterans Affairs Hospital o è idoneo per cure presso VHA.

5. Avere un cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione con testosterone a livello di castrato (

   un. I partecipanti devono mantenere un testosterone a livello di castrato durante lo studio.

6. Avere una progressione della malattia definita da uno o più dei seguenti tre criteri:

   1. PSA > 2,0 ng/mL al momento dello screening e aumento del PSA di almeno 2 misurazioni consecutive a distanza di almeno 1 settimana l'una dall'altra.
   2. Progressione dei tessuti molli come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
   3. Progressione della malattia ossea come definita dal PCWG3.

7. Avere malattia misurabile basata su RECIST v.1.1 modificata come descritto dal PCWG3 o malattia non misurabile con metastasi ossee.

   un. I partecipanti con malattia misurabile devono avere almeno una lesione di diametro maggiore ≥10 mm per una lesione dei tessuti molli o ≥15 mm in asse corto per un linfonodo.

8. Avere una lesione metastatica che può essere tranquillamente sottoposta a biopsia ed essere disposti a sottoporsi alla biopsia del tumore. Se il partecipante è in terapia anticoagulante, deve essere sicuro tenere l'anticoagulazione per la biopsia.
9. Hanno avuto una risposta del PSA a enzalutamide (definita come un calo del PSA del 50% o più), ma ora mostrano segni di PSA e/o progressione radiografica per PCWG3 e/o RECIST 1.1. (I pazienti devono essere continuamente trattati con enzalutamide prima di partecipare allo studio principale. Potrebbero non aver avuto progressione con enzalutamide e quindi sfidare con una nuova terapia e quindi ricominciare con enzalutamide.)

10. I partecipanti devono interrompere la terapia antiandrogena (cioè bicalutamide, flutamide, nilutamide) almeno 4-6 settimane prima della registrazione senza evidenza di declino del PSA dopo il washout.

    1. Bicalutamide: periodo di washout di almeno 6 settimane
    2. Flutamide e nilutamide: periodo di washout di almeno 4 settimane

11. I partecipanti devono interrompere le terapie per mCRPC, ad eccezione di enzalutamide e un agente GnRH, per 5 emivite o 28 giorni, a seconda di quale sia più breve.

    1. È consentito un precedente trattamento con sipuleucel-T, radio-223 o abiraterone.
    2. La biopsia tissutale può essere eseguita durante il periodo di washout.
12. Avere un performance status di 0 o 1 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi nei test di laboratorio di screening eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento e come evidenziato da:

    1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro ≤ 7 giorni dalla valutazione)
    2. WBC > 2.000/mm3 senza supporto del fattore di crescita (entro ≤ 7 giorni giorni dalla valutazione)
    3. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3 senza supporto del fattore di crescita o trasfusione (entro < 28 giorni dalla valutazione)
    4. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    5. Creatinina sierica < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata (calcolata secondo lo standard istituzionale) ≥ 60 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale. GFR può anche essere utilizzato al posto della creatinina o CrCl.

    6. Bilirubina totale sierica <1,5 x ULN o ≤ 2,0 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche

       • I partecipanti con sindrome di Gilbert devono avere ≤ 3 x ULN e nessuna lesione epatica
    7. Aspartato transaminasi (AST) (SGOT) e alanina transaminasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche.
    8. Albumina ≥ 2,5 mg/dL.
    9. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché il PT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
    10. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante, a condizione che il PTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

14. I partecipanti di sesso maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose dell'intervento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. La contraccezione non è necessaria se il partner della paziente è una donna in post-menopausa. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di evitare di mettere incinta un partner rispettando uno dei seguenti:

    Praticare l'astinenza dall'attività eterosessuale; l'astinenza (relativa all'attività eterosessuale) può essere utilizzata come unico metodo contraccettivo se costantemente impiegata come stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione, ecc.) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

    O

    Chiedi al loro partner di usare una contraccezione accettabile durante l'attività eterosessuale. I metodi contraccettivi accettabili sono:

    Metodo singolo (uno dei seguenti è accettabile):

    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Asta contraccettiva impiantata nella pelle.

    Metodo di combinazione (richiede l'uso di due dei seguenti):

    • Diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/spermicida)
    • Tappo cervicale con spermicida (solo donne nullipare)
    • Spugna contraccettiva (solo donne nullipare)
    • Preservativo maschile o preservativo femminile (non possono essere usati insieme)
    • Contraccettivo ormonale: pillola contraccettiva orale (pillola a base di estrogeni/progestinici o pillola a base di solo progestinico), cerotto cutaneo contraccettivo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea.
15. I partecipanti devono essere in grado e disposti a rispettare il programma della visita di studio e le procedure di studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa. È consentito anche il carcinoma superficiale della vescica, a condizione che sia monitorato e trattato localmente.
2. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di cervello nuovo o ingrandito metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima dell'intervento dello studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
3. Dolore osseo incontrollato correlato alla malattia o altri sintomi che suggeriscono che il partecipante dovrebbe passare imminente alla chemioterapia.
4. Saranno esclusi quelli con tumori con nota instabilità dei microsatelliti. I partecipanti che hanno riscontrato instabilità dei microsatelliti nei loro tumori dopo l'analisi della biopsia durante lo studio non saranno idonei a servire come donatori FMT, ma saranno ammessi allo studio.
5. Precedente chemioterapia a base di taxani (in qualsiasi contesto: sensibile o resistente alla castrazione).
6. Ha avuto una precedente terapia con un anticorpo anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.
7. Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima .
8. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.

9. - Ha ricevuto una precedente terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o che non si è ripreso (ossia, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   1. Nota: i partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   2. Nota: se un partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.
10. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
11. Ha ricevuto antibiotici ad ampio spettro entro 3 mesi dalla prima dose di pembrolizumab.
12. Ha una storia di convulsioni, a meno che non avesse una massa nel cervello che è stata rimossa, come un meningioma.
13. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o condizioni che richiedono una terapia sostitutiva con corticosteroidi sistemici> 10 mg / die di prednisone (o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Gli steroidi per via inalatoria sono consentiti se necessario.
14. Ha una malattia autoimmune attiva nota o sospetta. Possono iscriversi partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo autoimmune controllato, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o altre condizioni sotto controllo. La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi < 10 mg di prednisone/die per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
15. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
17. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
18. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
19. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
20. Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti Test positivo per una qualsiasi delle seguenti malattie infettive (criteri 21-22).

21. Evidenza dei seguenti agenti infettivi:

    1. Patogeni delle feci: Clostridium difficilie tossina B mediante PCR, antigene Giardia, antigene Cryptosporidium, stan acido-resistente per Cyclospora o Isospora, ovuli e parassiti, positività antigene Helicobacterial pylori, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., produttori di Shiga-tossina Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, Enterococcus spp.
    2. Patogeni del sangue: positivi per HIV, tipo 1 o 2; Epatite A IgM; Antigene dell'epatite B, anti-HBC (sia IgG che IgM) e anti-HBs; Antigene dell'epatite C; anticorpo T. pallidum; FTA-ABS (se schermo T. pallidum positivo)
    3. COVID-19 (a meno che non sia vaccinato contro COVID-19)

22. Fattori di rischio per contrarre una malattia:

    1. Comportamenti ad alto rischio in corso (ad es. uomini che fanno sesso con uomini, uomini che fanno sesso per soldi, uomini che fanno uso di droghe per via endovenosa)
    2. Tatuaggio o piercing entro 6 mesi
    3. Fattori di rischio per la malattia di Creutzfeldt-Jakob
    4. Viaggiare negli ultimi 6 mesi in aree del mondo in cui le malattie diarroiche sono endemiche o il rischio di diarrea del viaggiatore è elevato
23. Malattia trasmissibile attuale nota (ad es. infezione delle vie respiratorie superiori).
24. Co-morbidità gastrointestinali: storia di malattia infiammatoria intestinale, storia di sindrome dell'intestino irritabile o costipazione cronica idiopatica, storia di diarrea cronica correlata a malattia infiammatoria intestinale con sintomi diarroici attuali, storia di malignità gastrointestinale o poliposi nota.
25. Principali farmaci immunosoppressivi, ad esempio inibitori della calcineurina, glucocorticoidi esogeni, agenti biologici, ecc.
26. Agenti antineoplastici sistemici diversi da enzalutamide e agonisti o antagonisti dell'LHRH nelle ultime 4 settimane.
27. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato dell'intervento dello studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.