Trasplante de microbiota fecal y pembrolizumab para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal.
2. Tener ≥ 18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
3. Adenocarcinoma de próstata documentado histológica o citológicamente. Los pacientes sin adenocarcinoma histológicamente confirmado pueden ser elegibles si tanto el médico tratante como el IP del estudio están de acuerdo en que la historia del paciente es indicativa inequívoca de adenocarcinoma avanzado.
4. Recibe atención a través de un Hospital de Asuntos de Veteranos o es elegible para recibir atención en VHA.

5. Tiene cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con niveles de testosterona castrados (

   una. Los participantes deben mantener un nivel de testosterona de castración durante el estudio.

6. Tener progresión de la enfermedad definida por uno o más de los siguientes tres criterios:

   1. PSA > 2,0 ng/ml en el momento de la selección y PSA en aumento en al menos 2 mediciones consecutivas con un mínimo de 1 semana de diferencia.
   2. Progresión de tejidos blandos según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
   3. Progresión de la enfermedad ósea definida por el PCWG3.

7. Tener una enfermedad medible basada en RECIST v.1.1 modificada según lo descrito por el PCWG3 o una enfermedad no medible con metástasis óseas.

   una. Los participantes con enfermedad medible deben tener al menos una lesión de ≥10 mm de diámetro mayor para una lesión de tejido blando, o ≥15 mm de eje corto para un ganglio linfático.

8. Tener una lesión metastásica a la que se le pueda realizar una biopsia de forma segura y estar dispuesto a someterse a la biopsia del tumor. Si el participante recibe anticoagulación, debe ser seguro mantener la anticoagulación para la biopsia.
9. Han tenido una respuesta del PSA a la enzalutamida (definida como una disminución del PSA del 50 % o más), pero ahora muestran signos de PSA y/o progresión radiográfica según PCWG3 y/o RECIST 1.1. (Los pacientes deben recibir enzalutamida continuamente antes de unirse al estudio principal. Es posible que no hayan tenido progresión con enzalutamida y luego se desafiaron con una nueva terapia y luego reiniciaron con enzalutamida).

10. Los participantes deben interrumpir la terapia antiandrogénica (es decir, bicalutamida, flutamida, nilutamida) al menos 4 a 6 semanas antes del registro sin evidencia de disminución del PSA después del lavado.

    1. Bicalutamida: período de lavado de al menos 6 semanas
    2. Flutamida y nilutamida: período de lavado de al menos 4 semanas

11. Los participantes deben suspender las terapias para mCRPC, con la excepción de enzalutamida y un agente GnRH, durante 5 vidas medias o 28 días, lo que sea más corto.

    1. Se permite el tratamiento previo con sipuleucel-T, radio-223 o abiraterona.
    2. La biopsia de tejido se puede realizar durante el período de lavado.
12. Tener un estado funcional de 0 o 1 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Demostrar una función orgánica adecuada en las pruebas de laboratorio de detección realizadas dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento y según lo evidenciado por:

    1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de ≤ 7 días desde la evaluación)
    2. WBC > 2000/mm3 sin apoyo de factor de crecimiento (dentro de ≤ 7 días días de la evaluación)
    3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 sin soporte de factor de crecimiento o transfusión (dentro de < 28 días de la evaluación)
    4. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    5. Creatinina sérica < 1,5 x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina medido o calculado (calculado según el estándar institucional) ≥ 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional. GFR también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl.

    6. Bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN o ≤ 2,0 x ULN para participantes con metástasis hepáticas

       • Los participantes con síndrome de Gilbert deben tener ≤ 3 x LSN y no tener lesiones hepáticas
    7. Aspartato transaminasa (AST) (SGOT) y alanina transaminasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN para participantes con metástasis hepáticas.
    8. Albúmina ≥ 2,5 mg/dL.
    9. Índice normalizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
    10. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

14. Los participantes masculinos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la intervención del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. No se requiere anticoncepción si la pareja del paciente es una mujer posmenopáusica. Los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar evitar embarazar a una pareja cumpliendo con uno de los siguientes:

    Practicar la abstinencia de la actividad heterosexual; la abstinencia (en relación con la actividad heterosexual) se puede utilizar como único método anticonceptivo si se emplea sistemáticamente como el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación, etc.) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

    O

    Hacer que su pareja use métodos anticonceptivos aceptables durante la actividad heterosexual. Los métodos anticonceptivos aceptables son:

    Método único (uno de los siguientes es aceptable):

    • Dispositivo intrauterino (DIU)
    • Varilla anticonceptiva implantada en la piel.

    Método combinado (requiere el uso de dos de los siguientes):

    • Diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida)
    • Capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas)
    • Esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas)
    • Condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos)
    • Anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea.
15. Los participantes deben poder y estar dispuestos a cumplir con el programa de visitas de estudio y los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa. El cáncer de vejiga superficial también está permitido siempre que se controle y trate localmente.
2. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes de la intervención del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
3. Dolor óseo relacionado con la enfermedad no controlado u otros síntomas que sugieran que el participante debe recibir quimioterapia de manera inminente.
4. Se excluirán aquellos con tumores con inestabilidad conocida de microsatélites. Los participantes que tengan inestabilidad de microsatélites en sus tumores después del análisis de la biopsia en el estudio no serán elegibles para servir como donantes de FMT, pero se les permitirá participar en el estudio.
5. Quimioterapia previa basada en taxanos (en cualquier contexto, sensible o resistente a la castración).
6. Ha tenido terapia previa con un anticuerpo anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1.
7. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes .
8. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.

9. Ha tenido una terapia de molécula pequeña dirigida previamente dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

   1. Nota: Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   2. Nota: Si un participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
10. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
11. Ha recibido antibióticos de amplio espectro dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de pembrolizumab.
12. Tiene antecedentes de convulsiones, a menos que haya tenido una masa en el cerebro que se haya extirpado, como un meningioma.
13. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o condiciones que necesitan terapia de reemplazo de corticosteroides sistémicos > 10 mg/día de prednisona (o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los esteroides inhalados están permitidos si es necesario.
14. Tiene alguna enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada. Pueden inscribirse participantes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo autoinmune controlado, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico u otras condiciones bajo control. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos < 10 mg de prednisona/día para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
15. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
16. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
17. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
18. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante todo el ensayo o no es lo mejor para el participante participar, a juicio del investigador tratante.
19. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
20. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes Prueba positiva para cualquiera de las siguientes enfermedades infecciosas (criterios 21-22).

21. Evidencia de los siguientes agentes infecciosos:

    1. Patógenos en heces: toxina B de Clostridium difficilie por PCR, antígeno de Giardia, antígeno de Cryptosporidium, ácido resistente a Cyclospora o Isospora, óvulos y parásitos, positividad de antígeno de Helicobacteria pylori, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., productor de toxina Shiga Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Enterococcus spp. resistente a vancomicina, Enterobacteriaceae resistente a carbapenem, E. coli productora de ESBL, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Entamoeba histolytica, Rotavirus, Adenovirus, Norovirus
    2. Patógenos en sangre: Positivo para VIH, tipo 1 o 2; Hepatitis A IgM; antígeno de la hepatitis B, anti-HBC (tanto IgG como IgM) y anti-HBs; antígeno de la hepatitis C; anticuerpo contra T. pallidum; FTA-ABS (si la prueba de T. pallidum es positiva)
    3. COVID-19 (a menos que esté vacunado contra COVID-19)

22. Factores de riesgo para contraer una enfermedad:

    1. Comportamientos continuos de alto riesgo (p. hombres que tienen sexo con hombres, hombres que tienen sexo por dinero, hombres que usan drogas intravenosas)
    2. Tatuaje o piercing en el cuerpo dentro de los 6 meses
    3. Factores de riesgo de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
    4. Viajar en los últimos 6 meses a áreas del mundo donde las enfermedades diarreicas son endémicas o el riesgo de diarrea del viajero es alto
23. Enfermedad transmisible actual conocida (p. infeccion de las vias respiratorias altas).
24. Comorbilidades gastrointestinales: antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, antecedentes de síndrome del intestino irritable o estreñimiento crónico idiopático, antecedentes de diarrea crónica relacionada con enfermedad inflamatoria intestinal con síntomas diarreicos actuales, antecedentes de malignidad gastrointestinal o poliposis conocida.
25. Principales medicamentos inmunosupresores, por ejemplo, inhibidores de la calcineurina, glucocorticoides exógenos, agentes biológicos, etc.
26. Agentes antineoplásicos sistémicos que no sean enzalutamida y agonistas o antagonistas de LHRH en las últimas 4 semanas.
27. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la intervención del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.