Fecale microbiota-transplantatie en pembrolizumab voor mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek te geven voorafgaand aan de uitvoering van protocolgerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale zorg.
2. ≥ 18 jaar oud zijn op het moment dat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
3. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd adenocarcinoom van de prostaat. Patiënten zonder histologisch bevestigd adenocarcinoom kunnen in aanmerking komen als zowel de behandelend arts als de PI van het onderzoek het erover eens zijn dat de voorgeschiedenis van de patiënt ondubbelzinnig wijst op gevorderd adenocarcinoom.
4. Zorg krijgen via een Veterans Affairs Hospital of komt in aanmerking voor zorg bij VHA.

5. Heb gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker met testosteron op castratieniveau (

   a. Deelnemers moeten tijdens het onderzoek een testosteronniveau op castratieniveau behouden.

6. Ziekteprogressie laten definiëren door een of meer van de volgende drie criteria:

   1. PSA > 2,0 ng/ml op het moment van screening en stijgende PSA met ten minste 2 opeenvolgende metingen met een tussenpoos van minimaal 1 week.
   2. Wekedelenprogressie zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
   3. Botziekteprogressie zoals gedefinieerd door de PCWG3.

7. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST v.1.1 gemodificeerd zoals beschreven door de PCWG3 of niet-meetbare ziekte met botmetastasen.

   a. Deelnemers met meetbare ziekte moeten ten minste één laesie hebben die ≥10 mm langste diameter heeft voor een weke delen laesie, of ≥15 mm in korte as voor een lymfeklier.

8. Een gemetastaseerde laesie hebben die veilig kan worden gebiopteerd en bereid zijn om de tumorbiopsie te ondergaan. Als de deelnemer antistolling gebruikt, moet het veilig zijn om de antistolling vast te houden voor de biopsie.
9. Een PSA-respons hebben gehad op enzalutamide (gedefinieerd als een PSA-daling van 50% of meer), maar nu tekenen van PSA en/of radiografische progressie vertonen volgens PCWG3 en/of RECIST 1.1. (Patiënten moeten continu enzalutamide gebruiken voordat ze aan het hoofdonderzoek deelnemen. Ze hebben misschien geen progressie gehad op enzalutamide en vervolgens uitgedaagd met een nieuwe therapie en vervolgens opnieuw gestart met enzalutamide.)

10. Deelnemers moeten de antiandrogeentherapie (dwz bicalutamide, flutamide, nilutamide) ten minste 4-6 weken voorafgaand aan de registratie stopzetten zonder bewijs van PSA-daling na wash-out.

    1. Bicalutamide: wash-outperiode minimaal 6 weken
    2. Flutamide en nilutamide: wash-outperiode minimaal 4 weken

11. Deelnemers moeten therapieën voor mCRPC staken, met uitzondering van enzalutamide en een GnRH-middel, gedurende 5 halfwaardetijden of 28 dagen, afhankelijk van welke korter is.

    1. Voorafgaande behandeling met sipuleucel-T, radium-223 of abirateron is toegestaan.
    2. Weefselbiopsie kan worden uitgevoerd tijdens de wash-outperiode.
12. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

13. Demonstreer een adequate orgaanfunctie met screeninglaboratoriumtests die binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd en zoals blijkt uit:

    1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid (binnen ≤ 7 dagen na beoordeling)
    2. WBC > 2.000/mm3 zonder groeifactorondersteuning (binnen ≤ 7 dagen dagen na beoordeling)
    3. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3 zonder groeifactorondersteuning of transfusie (binnen < 28 dagen na beoordeling)
    4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
    5. Serumcreatinine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of gemeten of berekend (berekend volgens instellingsstandaard) creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x instelling ULN. GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl.

    6. Serum totaal bilirubine < 1,5 x ULN of ≤ 2,0 x ULN voor deelnemers met levermetastasen

       • Deelnemers met het syndroom van Gilbert moeten ≤ 3 x ULN hebben en geen leverlaesies
    7. Aspartaattransaminase (AST) (SGOT) en alaninetransaminase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5,0 x ULN voor deelnemers met levermetastasen.
    8. Albumine ≥ 2,5 mg/dL.
    9. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT binnen het therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen.
    10. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, zolang de PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.

14. Mannelijke reproductieve potentiële deelnemers moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. Anticonceptie is niet vereist als de partner van de patiënt een vrouw is die postmenopauzaal is. Onderwerpen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om te voorkomen dat een partner wordt geïmpregneerd door te voldoen aan een van de volgende:

    Oefen onthouding van heteroseksuele activiteiten; onthouding (ten opzichte van heteroseksuele activiteit) kan worden gebruikt als de enige anticonceptiemethode als het consequent wordt gebruikt als de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische methoden, methoden na de ovulatie, enz.) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    OF

    Laat hun partner aanvaardbare anticonceptie gebruiken tijdens heteroseksuele activiteiten. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn:

    Enkele methode (een van de volgende is acceptabel):

    • Intra-uterien apparaat (IUD)
    • Anticonceptiestaafje geïmplanteerd in de huid.

    Combinatiemethode (vereist gebruik van twee van de volgende):

    • Diafragma met zaaddodend middel (kan niet worden gebruikt in combinatie met pessarium/zaaddodend middel)
    • Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel (alleen nulliparae vrouwen)
    • Anticonceptiespons (alleen nulliparae vrouwen)
    • Mannencondoom of vrouwencondoom (niet samen te gebruiken)
    • Hormonaal anticonceptiemiddel: orale anticonceptiepil (pil met oestrogeen / progestageen of pil met alleen progestageen), anticonceptiepleister op de huid, vaginale anticonceptiering of subcutane anticonceptie-injectie.
15. Deelnemers moeten zich kunnen en willen houden aan het studiebezoekschema en de studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Oppervlakkige blaaskanker is ook toegestaan ​​mits lokaal gecontroleerd en behandeld.
2. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen, en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-interventie. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
3. Ongecontroleerde ziektegerelateerde botpijn of andere symptomen die suggereren dat de deelnemer binnenkort chemotherapie moet ondergaan.
4. Degenen met tumoren waarvan de microsatellietinstabiliteit bekend is, worden uitgesloten. Deelnemers die microsatellietinstabiliteit in hun tumoren blijken te hebben na analyse van de biopsie tijdens het onderzoek, komen niet in aanmerking om als FMT-donor te dienen, maar worden wel toegelaten tot het onderzoek.
5. Eerdere chemotherapie op basis van taxaan (in elke setting: castratiegevoelig of resistent).
6. Is eerder behandeld met een anti-CTLA4-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaam.
7. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet is hersteld (dwz ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend .
8. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.

9. Eerder gerichte therapie met kleine moleculen heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet is hersteld (dwz ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

   1. Opmerking: Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   2. Opmerking: als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
10. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
11. Heeft binnen 3 maanden na de eerste dosis pembrolizumab breedspectrumantibiotica gekregen.
12. Heeft een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, tenzij hij een massa in zijn hersenen had die is verwijderd, zoals een meningeoom.
13. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of aandoeningen waarvoor systemische corticosteroïdvervangingstherapie > 10 mg / dag prednison (of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie nodig is binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Inhalatiesteroïden zijn indien nodig toegestaan.
14. Heeft een actieve bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met vitiligo, type I diabetes mellitus, gecontroleerde auto-immuun hypothyreoïdie, psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft, of andere aandoeningen die onder controle zijn, mogen zich inschrijven. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie < 10 mg prednison/dag voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
15. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
17. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
18. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
19. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
20. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen. Positief getest op een van de volgende infectieziekten (criteria 21-22).

21. Bewijs van de volgende infectieuze agentia:

    1. Ontlastingspathogenen: Clostridium difficilie toxine B door PCR, Giardia-antigeen, Cryptosporidium-antigeen, Zuurvaste stan voor Cyclospora of Isospora, Ova en parasieten, Helicobacteriële pylori-antigeenpositiviteit, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Shiga-toxine producerend Escherichia coli, Methicilline-resistente Staphylococcus aureus, Vancomycine-resistente Enterococcus spp., Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae, ESBL-producerende E. coli, Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Entamoeba histolytica, Rotavirus, Adenovirus, Norovirus
    2. Bloedpathogenen: Positief voor HIV, type 1 of 2; Hepatitis A IgM; Hepatitis B-antigeen, anti-HBC (zowel IgG als IgM) en anti-HBs; Hepatitis C-antigeen; T. pallidum-antilichaam; FTA-ABS (indien positief T. pallidum-scherm)
    3. COVID-19 (tenzij gevaccineerd tegen COVID-19)

22. Risicofactoren voor het oplopen van een ziekte:

    1. Aanhoudend risicovol gedrag (bijv. mannen die seks hebben met mannen, mannen die seks hebben voor geld, mannen die intraveneuze drugs gebruiken)
    2. Tatoeage of piercing binnen 6 maanden
    3. Risicofactoren voor de ziekte van Creutzfeldt-Jakob
    4. Reis in de afgelopen 6 maanden naar delen van de wereld waar diarreeziekten endemisch zijn of het risico op reizigersdiarree hoog is
23. Bekende huidige overdraagbare ziekte (bijv. infectie van de bovenste luchtwegen).
24. Gastro-intestinale comorbiditeiten: voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, voorgeschiedenis van prikkelbare darmsyndroom of idiopathische chronische constipatie, voorgeschiedenis van chronische diarree gerelateerd aan inflammatoire darmaandoeningen met huidige diarreesymptomen, voorgeschiedenis van gastro-intestinale maligniteit of bekende polyposis.
25. Belangrijke immunosuppressieve medicijnen, bijv. calcineurineremmers, exogene glucocorticoïden, biologische middelen, enz.
26. Systemische antineoplastische middelen anders dan enzalutamide en LHRH-agonist of -antagonist in de afgelopen 4 weken.
27. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studieinterventie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.