Liposomal Cytarabin och Daunorubicin (CPX-351) och Quizartinib för behandling av akut myeloid leukemi och högrisk myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnos av 1) AML (World Health Organization [WHO] klassificeringsdefinition av >= 20 % blaster, exklusive akut promyelocytisk leukemi [APL]), eller 2) högrisk MDS (> 10 % benmärgsblaster)
• För frontlinjekohort: Patienter >= 60 år gamla
• För skov eller refraktär kohort: Patienter >= 18 år gamla
• För frontlinjekohort: Patienter måste vara kemoterapi, dvs inte ha fått någon kemoterapi (förutom hydrea eller 1-2 doser av ara-C för övergående kontroll av hyperleukocytos) för AML eller MDS. De kan ha fått transfusioner, hematopoetiska tillväxtfaktorer eller vitaminer för en antecedent hematologisk störning (AHD) eller för AML. Tillfälliga tidigare åtgärder såsom aferes, ATRA (all-transretinsyra), steroider eller hydrea medan diagnostisk upparbetning utförs är tillåtna och räknas inte som en tidigare räddning. Understödjande vårdterapi för MDS (tillväxtfaktorer, transfusioner) kommer inte att betraktas som tidigare behandling för MDS/AML och dessa patienter kommer att inkluderas i studiens frontlinje om de annars är kvalificerade
• För återfallande eller refraktär kohort: Patienter som har fått minst en tidigare behandling för AML eller MDS (med > 10 %) blaster kommer att vara berättigade. Patienter kan ha fått upp till fyra räddningsregimer för AML och/eller MDS (definierad av International Prognostic Scoring System [IPSS] klassificering). Patienter som får MDS-riktade terapier som inte anses vara rent stödjande såsom hypometylerande medel (HMA), lenalidomid, undersökningsterapier, kommer att registreras i räddningskohorten om de annars är berättigade
• I frånvaro av snabbt fortskridande sjukdom kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för initiering av protokollbehandling att vara minst 2 veckor för cytotoxiska medel eller minst 5 halveringstider för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel (beroende på vilket som är kortast). Halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (abstrakt, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument. Användning av kemoterapeutiska eller antileukemiska medel är inte tillåten under studien med följande undantag: (1) intratekal (IT) terapi för patienter med kontrollerad leukemi i det centrala nervsystemet (CNS) enligt huvudforskarens (PI). (2) Användning av cytarabin (upp till 2 g/m^2) eller hydroxiurea för patienter med snabbt proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas och under de första fyra veckorna under behandlingen. Dessa mediciner kommer att registreras i fallrapportformuläret
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Biokemiska serumvärden med följande gränsvärden såvida de inte beaktas på grund av leukemi
• Kreatinin < 1,8 mg/dl
• Totalt bilirubin < 1,8 mg/dL, såvida inte ökningen beror på hemolys eller medfödd störning
• Transaminaser (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5x övre normalgräns (ULN)
• Kalium-, magnesium- och kalciumnivåer (normaliserade för albumin) bör ligga inom institutionella normala gränser
• Förmåga att ta oral medicin
• Förmåga att förstå och ge undertecknat informerat samtycke
• Baslinje vänster ventrikulär ejektionsfraktion med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) >= 50 %
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar. Män måste gå med på att inte bli far till barn och gå med på att använda kondom om hans partner är i fertil ålder
• WOCBP måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet fram till 30 dagar efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) liksom män med azoospermi behöver inte preventivmedel. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: p-piller, kondomer, intrauterin enhet (IUD) eller andra födelsekontrollmetoder som godkänts av Food and Drug Administration (FDA).
• Patienter kan samtidigt anmäla sig till kliniska prövningar för stödjande vård. Andra undersökningsmedel som används för behandling av andra cancerformer kommer inte att tillåtas

Exklusions kriterier:

• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot quizartinib, mannitol, CPX-351 eller någon av deras komponenter
• Patienter med elektrolytavvikelser vid studiestart definieras enligt följande: (a) Serumkalium < 3,5 mEq/L trots tillskott, eller > 5,5 mEq/L. (b) Serummagnesium över eller under den institutionella normalgränsen trots adekvat behandling. (c) Serumkalcium (korrigerat för albuminnivåer) över eller under institutionell normalgräns trots adekvat behandling
• Patienter med känd signifikant försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som fastställts av utredaren som signifikant kan förändra absorptionen av quizartinib
• Patienter med något annat känt samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd inklusive men inte begränsat till diabetes, hjärt-kärlsjukdom inklusive högt blodtryck, njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion, vilket enligt utredarens bedömning kan äventyra deltagandet i studien. Patienter på aktiv antineoplastisk eller strålbehandling för en samtidig malignitet vid tidpunkten för screening. Underhållsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling för välkontrollerad malignitet är tillåten
• Patienter med en känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) (HIV-testning krävs inte före inskrivning)
• Patienter med känd positiv hepatit B- eller C-infektion genom serologi, med undantag för de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader. (Hepatit B eller C-test krävs inte innan studiestart). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot hepatit B-virus (HBV) (d.v.s. hepatitytantigen [HBs Ag]- och anti-HBs+) kan delta
• Patienter som har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
• Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar från dag 1
• Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande: (a) screeningelektrokardiogram (EKG) med en korrigerad QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet kommer att beräknas av Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) vid screening och på dag 6 före den första dosen av quizartinib. QTcF kommer att härledas från den genomsnittliga QTcF i tre exemplar. Om QTcF > 450 msek på dag 6 kommer quizartinib inte att ges
• Patienter med medfött långt QT-syndrom
• Historik eller förekomst av ihållande ventrikulär takykardi som kräver medicinsk intervention
• Varje historia av kliniskt signifikant ventrikelflimmer eller torsades de pointes
• Känd historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om patienten för närvarande har en pacemaker)
• Uthållig hjärtfrekvens på < 50/minut på pre-entry EKG
• Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
• Komplett vänster grenblock
• Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före start av studieläkemedlet
• Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klass III eller IV
• Förmaksflimmer dokumenterat inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• Patienter som aktivt tar en stark CYP3A4-inducerande medicin
• Patienter som behöver behandling med samtidiga läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet med undantag för antibiotika, svampdödande medel och antivirala medel som används som standardvård för att förebygga eller behandla infektioner och andra sådana läkemedel som anses absolut nödvändiga för patientens vård. eller om utredaren anser att påbörjad behandling med en potentiellt QTc-förlängande medicin (såsom antiemetikum) är avgörande för en individs vård under studien
• Känd familjehistoria av medfött långt QT-syndrom