Liposomal Cytarabin og Daunorubicin (CPX-351) og Quizartinib til behandling af akut myeloid leukæmi og højrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af 1) AML (World Health Organization [WHO] klassifikationsdefinition på >= 20 % blaster, ekskl. akut promyelocytisk leukæmi [APL]) eller 2) højrisiko MDS (> 10 % knoglemarvsblaster)
• For frontlinjekohorte: Patienter i alderen >= 60 år
• For recidiverende eller refraktær kohorte: Patienter i alderen >= 18 år
• For frontlinjekohorte: Patienter skal være kemonive, dvs. ikke have modtaget nogen kemoterapi (undtagen hydrea eller 1-2 doser ara-C til forbigående kontrol af hyperleukocytose) for AML eller MDS. De kan have modtaget transfusioner, hæmatopoietiske vækstfaktorer eller vitaminer for en antecedent hæmatologisk lidelse (AHD) eller for AML. Midlertidige forudgående foranstaltninger såsom aferese, ATRA (all-trans retinsyre), steroider eller hydrea, mens diagnostisk oparbejdning udføres, er tilladt og tælles ikke som en forudgående redning. Understøttende behandling for MDS (vækstfaktorer, transfusioner) vil ikke blive betragtet som forudgående behandling for MDS/AML, og disse patienter vil blive indskrevet i studiets frontlinje, hvis de ellers er kvalificerede
• For recidiverende eller refraktær kohorte: Patienter, der har modtaget mindst én tidligere behandling for AML eller MDS (med > 10 %) blaster, vil være kvalificerede. Patienter kan have modtaget op til 4 redningsregimer for AML og/eller MDS (defineret af det internationale prognostiske scoresystem [IPSS] klassifikation). Patienter, der modtager MDS-rettede behandlinger, der anses for ikke at være rent støttende, såsom hypomethylerende midler (HMA'er), lenalidomid, forsøgsbehandlinger, vil blive optaget i bjærgningskohorten, hvis de ellers er kvalificerede
• I fravær af hurtigt fremadskridende sygdom vil intervallet fra forudgående behandling til tidspunktet for påbegyndelse af protokolbehandling være mindst 2 uger for cytotoksiske midler eller mindst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler (alt efter hvad der er kortest). Halveringstiden for den pågældende behandling vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet. Anvendelse af kemoterapeutiske eller anti-leukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende undtagelser: (1) intratekal (IT) terapi til patienter med kontrolleret centralnervesystem (CNS) leukæmi efter den primære investigator (PI). (2) Anvendelse af cytarabin (op til 2 g/m^2) eller hydroxyurinstof til patienter med hurtig proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien og i de første fire uger efter behandlingen. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Serum biokemiske værdier med følgende grænser, medmindre de overvejes på grund af leukæmi
• Kreatinin < 1,8 mg/dl
• Total bilirubin < 1,8 mg/dL, medmindre stigningen skyldes hæmolyse eller medfødt lidelse
• Transaminaser (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 2,5x øvre normalgrænse (ULN)
• Kalium, magnesium og calcium (normaliseret for albumin) niveauer bør være inden for institutionelle normale grænser
• Evne til at tage oral medicin
• Evne til at forstå og give underskrevet informeret samtykke
• Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) >= 50 %
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage. Mænd skal acceptere ikke at blive far til et barn og acceptere at bruge kondom, hvis hans partner er i den fødedygtige alder
• WOCBP skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet indtil 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt mænd med azoospermi behøver ikke prævention. Passende metoder til prævention omfatter: p-piller, kondomer, intrauterin enhed (IUD) eller andre Food and Drug Administration (FDA) godkendte præventionsmetoder
• Patienter kan samtidig optages i kliniske forsøg med understøttende behandling. Andre forsøgsmidler, der anvendes til behandling af andre kræftformer, vil ikke være tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for quizartinib, mannitol, CPX-351 eller nogen af ​​deres komponenter
• Patienter med elektrolytabnormiteter ved studiestart defineret som følger: (a) Serumkalium < 3,5 mEq/L trods tilskud eller > 5,5 mEq/L. (b) Serummagnesium over eller under den institutionelle normalgrænse trods tilstrækkelig behandling. (c) Serumcalcium (korrigeret for albuminniveauer) over eller under institutionel normalgrænse trods tilstrækkelig behandling
• Patienter med kendt signifikant svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom som bestemt af investigator, som kan ændre absorptionen af ​​quizartinib væsentligt
• Patienter med en hvilken som helst anden kendt samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til diabetes, kardiovaskulær sygdom, herunder hypertension, nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion, som som bestemt af investigator kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen. Patienter i aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi, hormonbehandling eller steroidbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt
• Patienter med en kendt human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke påkrævet før tilmelding)
• Patienter med kendt positiv hepatitis B- eller C-infektion ved serologi, med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder. (Hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet før studiestart). Forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod hepatitis B-virus (HBV) (dvs. hepatitisoverfladeantigen [HBs Ag]- og anti-HBs+) kan deltage
• Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har fået foretaget et større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1
• Nedsat hjertefunktion, herunder et af følgende: (a) screening-elektrokardiogram (EKG) med en korrigeret QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet vil blive beregnet af Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) ved screening og på dag 6 før den første dosis quizartinib. QTcF vil blive afledt af den gennemsnitlige QTcF i tre eksemplarer. Hvis QTcF > 450 msek på dag 6, vil quizartinib ikke blive givet
• Patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takykardi, der kræver medicinsk intervention
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
• Kendt historie med anden eller tredje grads hjerteblok (kan være berettiget, hvis patienten i øjeblikket har en pacemaker)
• Vedvarende hjertefrekvens på < 50/minut på præ-entry EKG
• Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
• Komplet venstre grenblok
• Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet
• Kongestiv hjertesvigt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV
• Atrieflimren dokumenteret inden for 2 uger før første dosis af forsøgslægemidlet
• Patienter, der aktivt tager en stærk CYP3A4-inducerende medicin
• Patienter, der kræver behandling med samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet med undtagelse af antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler, der bruges som standardbehandling til at forebygge eller behandle infektioner og andre sådanne lægemidler, der anses for absolut nødvendige for plejen af ​​forsøgspersonen eller hvis investigator mener, at begyndelse af behandling med en potentielt QTc-forlængende medicin (såsom anti-emetikum) er afgørende for en individuel forsøgspersons pleje under undersøgelsen
• Kendt familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom