Citarabina lipossômica e daunorrubicina (CPX-351) e quizartinibe para o tratamento de leucemia mielóide aguda e síndrome mielodisplásica de alto risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de 1) LMA (definição de classificação da Organização Mundial da Saúde [OMS] de >= 20% de blastos, excluindo leucemia promielocítica aguda [APL]) ou 2) MDS de alto risco (> 10% de blastos de medula óssea)
• Para coorte de linha de frente: pacientes com idade >= 60 anos
• Para coorte recidivante ou refratária: pacientes com idade >= 18 anos
• Para coorte de linha de frente: os pacientes devem ser quimioativos, ou seja, não ter recebido qualquer quimioterapia (exceto hidréia ou 1-2 doses de ara-C para controle transitório de hiperleucocitose) para LMA ou SMD. Eles podem ter recebido transfusões, fatores de crescimento hematopoiéticos ou vitaminas para um distúrbio hematológico antecedente (AHD) ou para LMA. Medidas prévias temporárias, como aférese, ATRA (ácido all-trans retinóico), esteróides ou hidréia enquanto a investigação diagnóstica está sendo realizada, são permitidas e não contam como salvamento prévio. A terapia de suporte para MDS (fatores de crescimento, transfusões) não será considerada como terapia prévia para MDS/AML e esses pacientes serão inscritos na coorte de linha de frente do estudo se forem elegíveis
• Para coorte recidivante ou refratária: Os pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior para AML ou para MDS (com > 10%) blastos serão elegíveis. Os pacientes podem ter recebido até 4 regimes de resgate para AML e/ou MDS (definido pela classificação do International Prognostic Scoring System [IPSS]). Os pacientes que recebem terapias direcionadas para MDS consideradas não puramente de suporte, como agentes hipometilantes (HMAs), lenalidomida, terapias em investigação, serão inscritos na coorte de resgate se forem elegíveis
• Na ausência de doença de progressão rápida, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início da terapia de protocolo será de pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos ou de pelo menos 5 meias-vidas para agentes citotóxicos/não citotóxicos (o que for mais curto). A meia-vida para a terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, brochuras do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo. O uso de agentes quimioterápicos ou antileucêmicos não é permitido durante o estudo, com as seguintes exceções: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes com leucemia controlada do sistema nervoso central (SNC), a critério do investigador principal (PI). (2) O uso de citarabina (até 2 g/m^2) ou hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e durante as primeiras quatro semanas de terapia. Esses medicamentos serão registrados no formulário de relato de caso
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Valores bioquímicos séricos com os seguintes limites, a menos que sejam considerados devido a leucemia
• Creatinina < 1,8 mg/dl
• Bilirrubina total < 1,8 mg/dL, a menos que o aumento seja devido a hemólise ou distúrbio congênito
• Transaminases (transaminase sérica de glutamato piruvato [SGPT]) < 2,5x limite superior do normal (LSN)
• Os níveis de potássio, magnésio e cálcio (normalizados para albumina) devem estar dentro dos limites normais institucionais
• Capacidade de tomar medicação oral
• Capacidade de entender e fornecer consentimento informado assinado
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo basal por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigatada (MUGA) >= 50%
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias. Os homens devem concordar em não ter filhos e concordar em usar preservativo se sua parceira tiver potencial para engravidar
• WOCBP deve usar método(s) apropriado(s) de contracepção. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez até 30 dias após a última dose do medicamento experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), assim como os homens com azoospermia, não requerem contracepção. Métodos apropriados de controle de natalidade incluem: pílulas anticoncepcionais, preservativos, dispositivo intra-uterino (DIU) ou outros métodos de controle de natalidade aprovados pela Food and Drug Administration (FDA).
• Os pacientes podem estar se inscrevendo simultaneamente em ensaios clínicos de cuidados de suporte. Outros agentes em investigação usados ​​para o tratamento de outros tipos de câncer não serão permitidos

Critério de exclusão:

• Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida a quizartinibe, manitol, CPX-351 ou qualquer um de seus componentes
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas no início do estudo definidas como a seguir: (a) Potássio sérico < 3,5 mEq/L apesar da suplementação, ou > 5,5 mEq/L. (b) Magnésio sérico acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado. (c) Cálcio sérico (corrigido para níveis de albumina) acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado
• Pacientes com comprometimento significativo conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI, conforme determinado pelo investigador, que pode alterar significativamente a absorção de quizartinibe
• Pacientes com qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante conhecida, incluindo, entre outros, diabetes, doença cardiovascular, incluindo hipertensão, doença renal ou infecção ativa não controlada, que, conforme determinado pelo investigador, pode comprometer a participação no estudo. Pacientes em terapia antineoplásica ou radioterapia ativa para malignidade concomitante no momento da triagem. A terapia de manutenção, terapia hormonal ou terapia com esteróides para malignidade bem controlada é permitida
• Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é necessário antes da inscrição)
• Pacientes com infecção sabidamente positiva para hepatite B ou C por sorologia, exceto aqueles com carga viral indetectável em 3 meses. (O teste de hepatite B ou C não é necessário antes da entrada no estudo). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia contra o vírus da hepatite B (HBV) (isto é, antígeno de superfície da hepatite [HBs Ag]- e anti-HBs+) podem participar
• Pacientes que consumiram toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do dia 1
• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes: (a) eletrocardiograma (ECG) de triagem com QT corrigido (QTc) > 450 mseg. O intervalo QTc será calculado pelo fator de correção de Fridericia (QTcF) na triagem e no dia 6 antes da primeira dose de quizartinib. O QTcF será derivado do QTcF médio em triplicado. Se QTcF > 450 ms no dia 6, quizartinibe não será administrado
• Pacientes com síndrome do QT longo congênito
• História ou presença de taquicardia ventricular sustentada que requer intervenção médica
• Qualquer história de fibrilação ventricular clinicamente significativa ou torsades de pointes
• História conhecida de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o paciente já tiver um marca-passo)
• Frequência cardíaca sustentada < 50/min no ECG pré-entrada
• Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Bloqueio de ramo esquerdo completo
• Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) New York (NY) Heart Association classe III ou IV
• Fibrilação atrial documentada dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes que estão tomando ativamente uma forte medicação indutora de CYP3A4
• Pacientes que necessitam de tratamento com medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc, com exceção de antibióticos, antifúngicos e antivirais que são usados ​​como tratamento padrão para prevenir ou tratar infecções e outros medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do paciente ou se o investigador acreditar que iniciar a terapia com um medicamento potencialmente prolongador do QTc (como antiemético) é vital para o cuidado de um sujeito individual durante o estudo
• História familiar conhecida de síndrome congênita do QT longo