Citarabina liposomal y daunorrubicina (CPX-351) y quizartinib para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de 1) AML (definición de clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS] de >= 20 % de blastos, excluyendo la leucemia promielocítica aguda [APL]), o 2) SMD de alto riesgo (> 10 % de blastos en la médula ósea)
• Para la cohorte de primera línea: pacientes mayores de 60 años
• Para la cohorte recidivante o refractaria: pacientes mayores de 18 años
• Para la cohorte de primera línea: los pacientes deben recibir quimioterapia, es decir, no haber recibido quimioterapia (excepto hydrea o 1-2 dosis de ara-C para el control transitorio de la hiperleucocitosis) para la AML o MDS. Pueden haber recibido transfusiones, factores de crecimiento hematopoyético o vitaminas por un antecedente de trastorno hematológico (AHD) o por LMA. Se permiten medidas previas temporales como aféresis, ATRA (ácido retinoico todo trans), esteroides o hidra mientras se realiza el estudio de diagnóstico y no se cuentan como rescate previo. La terapia de atención de apoyo para MDS (factores de crecimiento, transfusiones) no se considerará como terapia previa para MDS/AML y estos pacientes se inscribirán en la cohorte de primera línea del estudio si son elegibles.
• Para la cohorte en recaída o refractaria: serán elegibles los pacientes que hayan recibido al menos una terapia previa para la LMA o para los SMD (con > 10 %) de blastos. Los pacientes pueden haber recibido hasta 4 regímenes de rescate para AML y/o SMD (definidos por la clasificación del Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica [IPSS]). Los pacientes que reciben terapias dirigidas a MDS consideradas no puramente de apoyo, como agentes hipometilantes (HMA), lenalidomida, terapias en investigación, se inscribirán en la cohorte de rescate si son elegibles de otra manera.
• En ausencia de una enfermedad que progrese rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el inicio de la terapia del protocolo será de al menos 2 semanas para los agentes citotóxicos o de al menos 5 semividas para los agentes citotóxicos/no citotóxicos (lo que sea más corto). La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo. El uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos no está permitido durante el estudio con las siguientes excepciones: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC) a discreción del investigador principal (PI). (2) Se permite el uso de citarabina (hasta 2 g/m^2) o hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia. Estos medicamentos se registrarán en el formulario de informe de caso.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Valores bioquímicos séricos con los siguientes límites a menos que se considere debido a leucemia
• Creatinina < 1,8 mg/dl
• Bilirrubina total < 1,8 mg/dL, a menos que el aumento se deba a hemólisis o trastorno congénito
• Transaminasas (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) <2,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
• Los niveles de potasio, magnesio y calcio (normalizados para la albúmina) deben estar dentro de los límites normales institucionales
• Capacidad para tomar medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) >= 50%
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días. Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo y aceptar usar un condón si su pareja está en edad fértil.
• WOCBP debe usar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo hasta 30 días después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres con azoospermia, no requieren anticoncepción. Los métodos anticonceptivos apropiados incluyen: píldoras anticonceptivas, condones, dispositivo intrauterino (DIU) u otros métodos anticonceptivos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
• Es posible que los pacientes se inscriban simultáneamente en ensayos clínicos de atención de apoyo. No se permitirán otros agentes en investigación que se usan para el tratamiento de otros tipos de cáncer.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a quizartinib, manitol, CPX-351 o cualquiera de sus componentes
• Pacientes con anomalías electrolíticas al ingresar al estudio definidas de la siguiente manera: (a) Potasio sérico < 3,5 mEq/L a pesar de la suplementación, o > 5,5 mEq/L. (b) Magnesio sérico por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado. (c) Calcio sérico (corregido para los niveles de albúmina) por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado
• Pacientes con deterioro significativo conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI según lo determine el investigador que puede alterar significativamente la absorción de quizartinib
• Pacientes con cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente conocida, incluidas, entre otras, diabetes, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión, enfermedad renal o infección activa no controlada, que, según lo determine el investigador, podría comprometer la participación en el estudio. Pacientes en terapia antineoplásica activa o radioterapia por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para la malignidad bien controlada.
• Pacientes con una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requiere la prueba del VIH antes de la inscripción)
• Pacientes con infección por hepatitis B o C positiva conocida por serología, a excepción de aquellos con carga viral indetectable en los últimos 3 meses. (No se requieren pruebas de hepatitis B o C antes de ingresar al estudio). Los sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis [HBs Ag]- y anti-HBs+) pueden participar
• Pacientes que hayan consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes que han tenido cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del día 1
• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes: (a) electrocardiograma (ECG) de detección con un QT corregido (QTc) > 450 mseg. El intervalo QTc se calculará mediante el factor de corrección de Fridericia (QTcF) en la selección y el día 6 antes de la primera dosis de quizartinib. El QTcF se derivará del QTcF medio por triplicado. Si QTcF > 450 ms en el día 6, no se administrará quizartinib
• Pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Historia o presencia de taquicardia ventricular sostenida que requiere intervención médica
• Cualquier antecedente de fibrilación ventricular clínicamente significativa o torsades de pointes
• Historial conocido de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos)
• Frecuencia cardíaca sostenida de < 50/minuto en el ECG previo a la entrada
• Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
• Bloqueo completo de rama izquierda del haz
• Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) Clase III o IV de la Heart Association de Nueva York (NY)
• Fibrilación auricular documentada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes que toman activamente un medicamento inductor potente de CYP3A4
• Pacientes que requieran tratamiento con medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc con la excepción de antibióticos, antifúngicos y antivirales que se utilizan como tratamiento estándar para prevenir o tratar infecciones y otros medicamentos que se consideren absolutamente esenciales para el cuidado del sujeto. o si el investigador cree que comenzar la terapia con un medicamento potencialmente prolongador del intervalo QTc (como un antiemético) es vital para el cuidado de un sujeto individual durante el estudio
• Antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo congénito