Citarabina liposomiale e daunorubicina (CPX-351) e quizartinib per il trattamento della leucemia mieloide acuta e della sindrome mielodisplastica ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di 1) LMA (definizione della classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] di >= 20% di blasti, esclusa la leucemia promielocitica acuta [APL]), o 2) MDS ad alto rischio (> 10% di blasti del midollo osseo)
• Per la coorte in prima linea: pazienti di età >= 60 anni
• Per la coorte recidivata o refrattaria: Pazienti di età >= 18 anni
• Per la coorte in prima linea: i pazienti devono essere chemonaive, cioè non aver ricevuto alcuna chemioterapia (eccetto hydrea o 1-2 dosi di ara-C per il controllo transitorio dell'iperleucocitosi) per AML o MDS. Potrebbero aver ricevuto trasfusioni, fattori di crescita ematopoietici o vitamine per un disturbo ematologico antecedente (AHD) o per AML. Sono consentite misure preventive temporanee come aferesi, ATRA (acido tutto trans retinoico), steroidi o idrea durante l'esecuzione di indagini diagnostiche e non conteggiate come salvataggio precedente. La terapia di supporto per MDS (fattori di crescita, trasfusioni) non sarà considerata come terapia precedente per MDS/AML e questi pazienti saranno arruolati nella coorte di prima linea dello studio se sono altrimenti idonei
• Per la coorte recidivante o refrattaria: saranno idonei i pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente per AML o per MDS (con> 10%) blasti. I pazienti possono aver ricevuto fino a 4 regimi di salvataggio per AML e/o MDS (definiti dalla classificazione dell'International Prognostic Scoring System [IPSS]). I pazienti che ricevono terapie dirette per MDS considerate non puramente di supporto come agenti ipometilanti (HMA), lenalidomide, terapie sperimentali, saranno arruolati nella coorte di salvataggio se sono altrimenti idonei
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 2 settimane per gli agenti citotossici o di almeno 5 emivite per gli agenti citotossici/non citotossici (qualunque sia il più breve). L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, opuscoli per lo sperimentatore o manuali di somministrazione del farmaco) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo. L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni: (1) terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia controllata del sistema nervoso centrale (SNC) a discrezione del ricercatore principale (PI). (2) L'uso di citarabina (fino a 2 g/m^2) o idrossiurea per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia. Questi farmaci saranno registrati nel modulo di case-report
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Valori biochimici sierici con i seguenti limiti a meno che non siano considerati dovuti a leucemia
• Creatinina < 1,8 mg/dl
• Bilirubina totale < 1,8 mg/dL, a meno che l'aumento non sia dovuto a emolisi o malattia congenita
• Transaminasi (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• I livelli di potassio, magnesio e calcio (normalizzati per l'albumina) dovrebbero rientrare nei limiti normali istituzionali
• Capacità di assumere farmaci per via orale
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra al basale mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigate (MUGA) >= 50%
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni. Gli uomini devono accettare di non generare un figlio e accettare di usare il preservativo se il suo partner è in età fertile
• Il WOCBP deve utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili) così come gli uomini con azoospermia non necessitano di contraccezione. I metodi appropriati di controllo delle nascite includono: pillole anticoncezionali, preservativi, dispositivo intrauterino (IUD) o altri metodi di controllo delle nascite approvati dalla Food and Drug Administration (FDA)
• I pazienti possono essere contemporaneamente arruolati in studi clinici di terapia di supporto. Non saranno consentiti altri agenti sperimentali utilizzati per il trattamento di altri tipi di cancro

Criteri di esclusione:

• Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a quizartinib, mannitolo, CPX-351 o uno qualsiasi dei loro componenti
• Pazienti con anomalie elettrolitiche all'ingresso nello studio definiti come segue: (a) Potassio sierico < 3,5 mEq/L nonostante l'integrazione, o > 5,5 mEq/L. (b) Magnesio sierico al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata. (c) Calcio sierico (corretto per i livelli di albumina) al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata
• Pazienti con compromissione significativa nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale come determinato dallo sperimentatore che può alterare in modo significativo l'assorbimento di quizartinib
• - Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o incontrollata, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, diabete, malattie cardiovascolari inclusa ipertensione, malattia renale o infezione attiva incontrollata, che, come stabilito dallo sperimentatore, potrebbe compromettere la partecipazione allo studio. Pazienti in terapia antineoplastica attiva o radioterapia per un tumore maligno concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati
• Pazienti con un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è richiesto prima dell'arruolamento)
• Pazienti con infezione da epatite B o C positiva nota da sierologia, ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi. (Il test dell'epatite B o C non è richiesto prima dell'ingresso nello studio). Possono partecipare soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro il virus dell'epatite B (HBV) (cioè antigene di superficie dell'epatite [HBs Ag]- e anti-HBs+)
• Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Pazienti sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dal giorno 1
• Funzione cardiaca compromessa, incluso uno dei seguenti: (a) elettrocardiogramma di screening (ECG) con QT corretto (QTc) > 450 msec. L'intervallo QTc sarà calcolato dal fattore di correzione di Fridericia (QTcF) allo screening e il giorno 6 prima della prima dose di quizartinib. Il QTcF sarà derivato dal QTcF medio in triplicato. Se QTcF > 450 msec al giorno 6, quizartinib non verrà somministrato
• Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Anamnesi o presenza di tachicardia ventricolare sostenuta che richieda intervento medico
• Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare clinicamente significativa o torsione di punta
• Storia nota di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il paziente ha attualmente un pacemaker)
• Frequenza cardiaca sostenuta <50/minuto all'ECG pre-ingresso
• Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Blocco di branca sinistro completo
• - Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York (NY) Heart Association classe III o IV
• - Fibrillazione atriale documentata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Pazienti che stanno assumendo attivamente un forte farmaco che induce il CYP3A4
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc ad eccezione di antibiotici, antimicotici e antivirali utilizzati come standard di cura per prevenire o trattare infezioni e altri farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto o se lo sperimentatore ritiene che l'inizio della terapia con un farmaco potenzialmente in grado di prolungare l'intervallo QTc (come un antiemetico) sia vitale per la cura di un singolo soggetto durante lo studio
• Storia familiare nota di sindrome congenita del QT lungo