Liposomal Cytarabin og Daunorubicin (CPX-351) og Quizartinib for behandling av akutt myeloid leukemi og høyrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av 1) AML (Verdens helseorganisasjon [WHO] klassifiseringsdefinisjon av >= 20 % blaster, unntatt akutt promyelocytisk leukemi [APL]), eller 2) høyrisiko MDS (> 10 % benmargsblaster)
• For førstelinjekohort: Pasienter >= 60 år
• For residiverende eller refraktær kohort: Pasienter >= 18 år
• For førstelinjekohort: Pasienter må være kjemoterapi, dvs. ikke ha mottatt kjemoterapi (unntatt hydrea eller 1-2 doser ara-C for forbigående kontroll av hyperleukocytose) for AML eller MDS. De kan ha mottatt transfusjoner, hematopoietiske vekstfaktorer eller vitaminer for en antecedent hematologisk lidelse (AHD) eller for AML. Midlertidige tidligere tiltak som aferese, ATRA (all-trans retinsyre), steroider eller hydrea mens diagnostisk opparbeiding utføres er tillatt og regnes ikke som en tidligere berging. Støttebehandling for MDS (vekstfaktorer, transfusjoner) vil ikke bli vurdert som tidligere behandling for MDS/AML, og disse pasientene vil bli registrert i frontlinjekohorten av studien hvis de ellers er kvalifiserte
• For residiverende eller refraktær kohort: Pasienter som har mottatt minst én tidligere behandling for AML eller MDS (med > 10 %) blaster vil være kvalifisert. Pasienter kan ha mottatt opptil 4 bergingsregimer for AML og/eller MDS (definert av International Prognostic Scoring System [IPSS] klassifisering). Pasienter som mottar MDS-rettede terapier som anses som ikke rent støttende, slik som hypometylerende midler (HMA), lenalidomid, undersøkelsesterapier, vil bli registrert i bergingsgruppen hvis de ellers er kvalifiserte
• I fravær av raskt progredierende sykdom, vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunkt for oppstart av protokollbehandling være minst 2 uker for cellegift eller minst 5 halveringstider for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler (det som er kortest). Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskerbrosjyrer eller håndbøker for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen. Bruk av kjemoterapeutiske eller antileukemiske midler er ikke tillatt under studien med følgende unntak: (1) intratekal (IT) terapi for pasienter med kontrollert sentralnervesystem (CNS) leukemi etter hovedforskerens skjønn (PI). (2) Bruk av cytarabin (opptil 2 g/m^2) eller hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt før start av studieterapi og i de første fire ukene etter behandling. Disse medisinene vil bli registrert i saksrapportskjemaet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Biokjemiske serumverdier med følgende grenser med mindre det vurderes på grunn av leukemi
• Kreatinin < 1,8 mg/dl
• Total bilirubin < 1,8 mg/dL, med mindre økningen skyldes hemolyse eller medfødt lidelse
• Transaminaser (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 2,5x øvre normalgrense (ULN)
• Kalium, magnesium og kalsium (normalisert for albumin) nivåer bør være innenfor institusjonelle normale grenser
• Evne til å ta orale medisiner
• Evne til å forstå og gi signert informert samtykke
• Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) >= 50 %
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager. Menn må gå med på å ikke bli far til barn og gå med på å bruke kondom hvis partneren er i fruktbar alder
• WOCBP må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet før 30 dager etter siste dose av forsøkslegemiddel. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som menn med azoospermi trenger ikke prevensjon. Passende prevensjonsmetoder inkluderer: p-piller, kondomer, intrauterin enhet (IUD) eller andre godkjente prevensjonsmetoder av Food and Drug Administration (FDA).
• Pasienter kan samtidig melde seg inn i kliniske studier med støttebehandling. Andre undersøkelsesmidler som brukes til behandling av andre kreftformer vil ikke være tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor quizartinib, mannitol, CPX-351 eller noen av deres komponenter
• Pasienter med elektrolyttavvik ved studiestart definert som følger: (a) Serumkalium < 3,5 mEq/L til tross for tilskudd, eller > 5,5 mEq/L. (b) Serummagnesium over eller under den institusjonelle normalgrensen til tross for adekvat behandling. (c) Serumkalsium (korrigert for albuminnivåer) over eller under institusjonell normalgrense til tross for adekvat behandling
• Pasienter med kjent signifikant svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som bestemt av etterforskeren som kan endre absorpsjonen av quizartinib betydelig
• Pasienter med andre kjente samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander inkludert, men ikke begrenset til, diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert hypertensjon, nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon, som bestemt av etterforskeren kan kompromittere deltakelse i studien. Pasienter på aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedlikeholdsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling for godt kontrollert malignitet er tillatt
• Pasienter med en kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV-testing er ikke nødvendig før påmelding)
• Pasienter med kjent positiv hepatitt B- eller C-infeksjon ved serologi, med unntak av de med en upåviselig virusmengde innen 3 måneder. (Hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig før studiestart). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot hepatitt B-virus (HBV) (dvs. hepatittoverflateantigen [HBs Ag]- og anti-HBs+) kan delta
• Pasienter som har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) innen 3 dager før oppstart av studiebehandling
• Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1
• Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende: (a) screening-elektrokardiogram (EKG) med en korrigert QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet vil bli beregnet av Fridericias korreksjonsfaktor (QTcF) ved screening og på dag 6 før den første dosen av quizartinib. QTcF vil bli utledet fra gjennomsnittlig QTcF i tre eksemplarer. Hvis QTcF > 450 msek på dag 6, gis ikke quizartinib
• Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
• Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikkeltakykardi som krever medisinsk intervensjon
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelflimmer eller torsades de pointes
• Kjent historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis pasienten for øyeblikket har en pacemaker)
• Vedvarende hjertefrekvens på < 50/minutt på pre-entry EKG
• Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
• Komplett venstre grenblokk
• Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin
• Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV
• Atrieflimmer dokumentert innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet
• Pasienter som aktivt tar en sterk CYP3A4-induserende medisin
• Pasienter som trenger behandling med samtidig legemidler som forlenger QT/QTc-intervallet med unntak av antibiotika, soppdrepende midler og antivirale midler som brukes som standardbehandling for å forebygge eller behandle infeksjoner og andre slike legemidler som anses som absolutt essensielle for omsorgen for pasienten. eller hvis etterforskeren mener at det å begynne terapi med en potensielt QTc-forlengende medisin (som antiemetikum) er avgjørende for en individuell pasients omsorg under studien
• Kjent familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom