Липосомальные цитарабин и даунорубицин (CPX-351) и квизартиниб для лечения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома высокого риска

Критерии включения:

• Диагноз 1) ОМЛ (определение классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] >= 20% бластов, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза [ОПЛ]) или 2) МДС высокого риска (> 10% бластов костного мозга)
• Для передовой когорты: пациенты в возрасте >= 60 лет.
• Для рецидивной или рефрактерной когорты: пациенты в возрасте >= 18 лет.
• Для передовой когорты: пациенты должны проходить химиотерапию, т. е. не получать никакой химиотерапии (за исключением гидреи или 1-2 доз ara-C для временного контроля гиперлейкоцитоза) по поводу ОМЛ или МДС. Они, возможно, получали переливание крови, гемопоэтические факторы роста или витамины по поводу предшествующего гематологического заболевания (АГС) или ОМЛ. Временные предварительные меры, такие как аферез, ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота), стероиды или гидреа, пока проводится диагностическое обследование, разрешены и не считаются предварительным спасением. Поддерживающая терапия МДС (факторы роста, переливания) не будет рассматриваться в качестве предшествующей терапии МДС/ОМЛ, и эти пациенты будут включены в передовую группу исследования, если они соответствуют другим критериям.
• Для когорты с рецидивом или рефрактерностью: пациенты, получившие хотя бы одно предшествующее лечение ОМЛ или МДС (с > 10%) бластов, будут иметь право на участие. Пациенты могли получить до 4 схем спасения для ОМЛ и/или МДС (определяется классификацией Международной прогностической системы оценки [IPSS]). Пациенты, получающие направленную на МДС терапию, которая считается не только поддерживающей, например, гипометилирующие агенты (ГМА), леналидомид, экспериментальная терапия, будут зачислены в когорту спасения, если они соответствуют другим критериям.
• При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал между предшествующим лечением и временем начала протокольной терапии будет составлять не менее 2 недель для цитотоксических агентов или не менее 5 периодов полувыведения для цитотоксических/нецитотоксических агентов (в зависимости от того, что короче). Период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основан на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры для исследователей или руководства по введению лекарств) и будет задокументирован в документе о приемлемости протокола. Использование химиотерапевтических или противолейкозных препаратов не допускается во время исследования, за следующими исключениями: (1) интратекальная (ИТ) терапия у пациентов с контролируемым лейкозом центральной нервной системы (ЦНС) по усмотрению главного исследователя (ИП). (2) Применение цитарабина (до 2 г/м^2) или гидроксимочевины у пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и в течение первых четырех недель терапии. Эти лекарства будут зарегистрированы в форме истории болезни.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Биохимические значения сыворотки со следующими пределами, если не считается, что они связаны с лейкемией.
• Креатинин < 1,8 мг/дл
• Общий билирубин < 1,8 мг/дл, если повышение не связано с гемолизом или врожденным заболеванием
• Трансаминазы (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) < 2,5x верхний предел нормы (ВГН)
• Уровни калия, магния и кальция (нормализованные по альбумину) должны быть в пределах установленной нормы.
• Возможность перорального приема лекарств
• Способность понимать и давать подписанное информированное согласие
• Исходная фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) >= 50%
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней. Мужчины должны согласиться не быть отцом ребенка и согласиться использовать презерватив, если его партнерша имеет детородный потенциал.
• WOCBP должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции. Соответствующие методы контроля рождаемости включают: противозачаточные таблетки, презервативы, внутриматочную спираль (ВМС) или другие методы контроля над рождаемостью, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
• Пациенты могут одновременно участвовать в клинических испытаниях поддерживающей терапии. Другие исследуемые агенты, которые используются для лечения других видов рака, не допускаются.

Критерий исключения:

• Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к квизартинибу, манниту, CPX-351 или любому из их компонентов.
• Пациенты с нарушениями электролитного баланса при включении в исследование определялись следующим образом: (а) уровень калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л, несмотря на добавки, или > 5,5 мэкв/л. (b) Уровень магния в сыворотке выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение. (c) Уровень кальция в сыворотке (с поправкой на уровень альбумина) выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение
• Пациенты с известными значительными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, установленными исследователем, которые могут значительно изменить абсорбцию квизартиниба.
• Пациенты с любым другим известным сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертонию, заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу участие в исследовании. Пациенты, получающие активную противоопухолевую или лучевую терапию по поводу сопутствующего злокачественного новообразования на момент скрининга. Поддерживающая терапия, гормональная терапия или стероидная терапия при хорошо контролируемом злокачественном новообразовании разрешены.
• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не требуется перед зачислением)
• Пациенты с подтвержденной серологически положительной инфекцией гепатита В или С, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев. (Тестирование на гепатит B или C не требуется перед включением в исследование). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против вируса гепатита В (HBV) (т. е. поверхностный антиген гепатита [HBs Ag]- и анти-HBs+) могут участвовать
• Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после 1-го дня
• Нарушение функции сердца, включая любое из следующего: (а) скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) с корригированным интервалом QT (QTc)> 450 мс. Интервал QTc будет рассчитываться по поправочному коэффициенту Фридериции (QTcF) при скрининге и на 6-й день перед введением первой дозы квизартиниба. QTcF будет получен из среднего значения QTcF в трех экземплярах. Если QTcF > 450 мс на 6-й день, квизартиниб не будет назначаться.
• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• История или наличие устойчивой желудочковой тахикардии, требующей медицинского вмешательства
• Любая история клинически значимой фибрилляции желудочков или torsades de pointes
• Известный анамнез блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемым, если у пациента в настоящее время есть кардиостимулятор)
• Устойчивая частота сердечных сокращений < 50 в минуту на ЭКГ перед входом
• Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
• Полная блокада левой ножки пучка Гиса
• Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йорк (Нью-Йорк) Класс III или IV по кардиологической ассоциации
• Мерцательная аритмия, зарегистрированная в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты, которые активно принимают сильнодействующие препараты, индуцирующие CYP3A4.
• Пациенты, которым требуется лечение сопутствующими препаратами, удлиняющими интервал QT/QTc, за исключением антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов, которые используются в качестве стандарта для профилактики или лечения инфекций, и других подобных препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за субъектом. или если исследователь считает, что начало терапии потенциально удлиняющим интервал QTc препаратом (например, противорвотным средством) имеет жизненно важное значение для ухода за отдельным субъектом во время исследования.
• Известный семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT