Liposomales Cytarabin und Daunorubicin (CPX-351) und Quizartinib zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Hochrisikosyndrom

Einschlusskriterien:

• Diagnose von 1) AML (World Health Organization [WHO] Klassifikationsdefinition von >= 20 % Blasten, ausgenommen akute Promyelozytenleukämie [APL]) oder 2) Hochrisiko-MDS (> 10 % Knochenmarkblasten)
• Für Frontline-Kohorte: Patienten im Alter von >= 60 Jahren
• Für rezidivierte oder refraktäre Kohorte: Patienten im Alter von >= 18 Jahren
• Für die Frontline-Kohorte: Die Patienten müssen chemonaiv sein, d. h. sie dürfen keine Chemotherapie (außer Hydrea oder 1-2 Dosen ara-C zur vorübergehenden Kontrolle der Hyperleukozytose) für AML oder MDS erhalten haben. Sie haben möglicherweise Transfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Vitamine für eine vorangegangene hämatologische Erkrankung (AHD) oder für AML erhalten. Vorübergehende Vormaßnahmen wie Apherese, ATRA (all-trans-Retinsäure), Steroide oder Hydrea während der Diagnostik sind erlaubt und werden nicht als vorherige Bergung gezählt. Eine unterstützende Therapie für MDS (Wachstumsfaktoren, Transfusionen) wird nicht als vorherige Therapie für MDS/AML betrachtet und diese Patienten werden in die Frontline-Kohorte der Studie aufgenommen, wenn sie anderweitig geeignet sind
• Für rezidivierte oder refraktäre Kohorte: Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie gegen AML oder MDS (mit > 10 %) Blasten erhalten haben, sind geeignet. Patienten können bis zu 4 Salvage-Schemata für AML und/oder MDS (definiert durch die Klassifikation des International Prognostic Scoring System [IPSS]) erhalten haben. Patienten, die MDS-gerichtete Therapien erhalten, die als nicht rein unterstützend gelten, wie z. B. hypomethylierende Wirkstoffe (HMAs), Lenalidomid, Prüftherapien, werden in die Salvage-Kohorte aufgenommen, wenn sie anderweitig geeignet sind
• In Abwesenheit einer schnell fortschreitenden Krankheit beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Protokolltherapie mindestens 2 Wochen für zytotoxische Mittel oder mindestens 5 Halbwertszeiten für zytotoxische/nicht zytotoxische Mittel (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist). Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüfbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert. Die Anwendung von Chemotherapeutika oder Antileukämiemitteln ist während der Studie mit folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale (IT) Therapie für Patienten mit kontrollierter Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI). (2) Die Anwendung von Cytarabin (bis zu 2 g/m^2) oder Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der ersten vier Wochen der Therapie erlaubt. Diese Medikamente werden im Fallberichtsformular erfasst
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Biochemische Serumwerte mit den folgenden Grenzwerten, sofern nicht aufgrund von Leukämie berücksichtigt
• Kreatinin < 1,8 mg/dl
• Gesamtbilirubin < 1,8 mg/dl, es sei denn, der Anstieg ist auf eine Hämolyse oder eine angeborene Störung zurückzuführen
• Transaminasen (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5x Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Die Kalium-, Magnesium- und Calciumspiegel (normalisiert auf Albumin) sollten innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben
• Basislinie der linksventrikulären Ejektionsfraktion durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) >= 50 %
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Männer müssen zustimmen, kein Kind zu zeugen und sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden, wenn ihre Partnerin gebärfähig ist
• WOCBP muss geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung. Zu den geeigneten Methoden der Empfängnisverhütung gehören: Antibabypillen, Kondome, Intrauterinpessare (IUP) oder andere von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Empfängnisverhütungsmethoden
• Patienten können gleichzeitig an klinischen Studien zur unterstützenden Behandlung teilnehmen. Andere Prüfsubstanzen, die zur Behandlung anderer Krebsarten eingesetzt werden, sind nicht zugelassen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Quizartinib, Mannitol, CPX-351 oder einen ihrer Bestandteile
• Patienten mit Elektrolytanomalien bei Studieneintritt wie folgt definiert: (a) Serumkalium < 3,5 mEq/l trotz Supplementierung oder > 5,5 mEq/l. (b) Serummagnesium über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung. (c) Serumkalzium (korrigiert um Albuminspiegel) über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung
• Patienten mit bekannter signifikanter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, wie vom Prüfarzt festgestellt, die die Resorption von Quizartinib signifikant verändern können
• Patienten mit anderen bekannten gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, Nierenerkrankungen oder aktive unkontrollierte Infektionen, die nach Feststellung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten. Patienten mit aktiver antineoplastischer oder Strahlentherapie wegen einer gleichzeitigen Malignität zum Zeitpunkt des Screenings. Eine Erhaltungstherapie, Hormontherapie oder Steroidtherapie bei gut kontrollierter Malignität ist erlaubt
• Patienten mit einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (ein HIV-Test ist vor der Einschreibung nicht erforderlich)
• Patienten mit bekannter positiver Hepatitis B- oder C-Infektion durch Serologie, mit Ausnahme von Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten. (Hepatitis B- oder C-Tests sind vor Studieneintritt nicht erforderlich). Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) (d. h. Hepatitis-Oberflächenantigen [HBs Ag]- und Anti-HBs+) können teilnehmen
• Patienten, die innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) konsumiert haben
• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben
• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden: (a) Screening-Elektrokardiogramm (EKG) mit einer korrigierten QT (QTc) > 450 ms. Das QTc-Intervall wird anhand des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) beim Screening und am 6. Tag vor der ersten Quizartinib-Dosis berechnet. Das QTcF wird aus dem durchschnittlichen QTcF in dreifacher Ausfertigung abgeleitet. Wenn QTcF > 450 ms an Tag 6 ist, wird Quizartinib nicht gegeben
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie, die eine medizinische Intervention erfordert
• Jede Vorgeschichte von klinisch signifikantem Kammerflimmern oder Torsades de Pointes
• Bekannte Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (kann in Frage kommen, wenn der Patient derzeit einen Herzschrittmacher trägt)
• Anhaltende Herzfrequenz von < 50/Minute im Pre-Entry-EKG
• Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Kompletter Linksschenkelblock
• Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Herzinsuffizienz (CHF) New York (NY) Heart Association Klasse III oder IV
• Vorhofflimmern, dokumentiert innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten, die aktiv ein starkes CYP3A4-induzierendes Medikament einnehmen
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln benötigen, die das QT/QTc-Intervall verlängern, mit Ausnahme von Antibiotika, Antimykotika und antiviralen Arzneimitteln, die als Standardtherapie zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, und anderer derartiger Arzneimittel, die für die Behandlung des Patienten als absolut notwendig erachtet werden oder wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass der Beginn der Therapie mit einem potenziell QTc-verlängernden Medikament (z. B. Antiemetikum) für die Betreuung eines einzelnen Probanden während der Studie von entscheidender Bedeutung ist
• Bekannte Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom