Cytarabine liposomale et daunorubicine (CPX-351) et quizartinib pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë et du syndrome myélodysplasique à haut risque

Critère d'intégration:

• Diagnostic de 1) LAM (définition de la classification de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] >= 20 % de blastes, à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire [LAP]), ou 2) SMD à haut risque (> 10 % de blastes de la moelle osseuse)
• Pour la cohorte de première ligne : patients âgés de >= 60 ans
• Pour la cohorte en rechute ou réfractaire : Patients âgés >= 18 ans
• Pour la cohorte de première ligne : les patients doivent être chimio-inactifs, c'est-à-dire n'avoir reçu aucune chimiothérapie (sauf hydrea ou 1-2 doses d'ara-C pour le contrôle transitoire de l'hyperleucocytose) pour la LAM ou le SMD. Ils peuvent avoir reçu des transfusions, des facteurs de croissance hématopoïétiques ou des vitamines pour un trouble hématologique antécédent (THA) ou pour une LAM. Les mesures préalables temporaires telles que l'aphérèse, l'ATRA (acide rétinoïque tout trans), les stéroïdes ou l'hydrée pendant l'exécution du bilan diagnostique sont autorisées et ne sont pas comptées comme une récupération préalable. Le traitement de soutien pour le SMD (facteurs de croissance, transfusions) ne sera pas considéré comme un traitement antérieur pour le SMD/LMA et ces patients seront inscrits dans la cohorte de première ligne de l'étude s'ils sont par ailleurs éligibles
• Pour la cohorte en rechute ou réfractaire : les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur pour la LAM ou le SMD (avec > 10 %) de blastes seront éligibles. Les patients peuvent avoir reçu jusqu'à 4 régimes de sauvetage pour AML et/ou MDS (définis par la classification International Prognostic Scoring System [IPSS]). Les patients qui reçoivent des thérapies dirigées par le SMD considérées comme non purement de soutien, telles que les agents hypométhylants (HMA), le lénalidomide, les thérapies expérimentales, seront inscrits dans la cohorte de sauvetage s'ils sont par ailleurs éligibles
• En l'absence d'une maladie évoluant rapidement, l'intervalle entre le traitement antérieur et le début du protocole thérapeutique sera d'au moins 2 semaines pour les agents cytotoxiques ou d'au moins 5 demi-vies pour les agents cytotoxiques/non cytotoxiques (selon la plus courte). La demi-vie de la thérapie en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochure de l'investigateur ou manuels d'administration des médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité au protocole. L'utilisation d'agents chimiothérapeutiques ou anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes : (1) thérapie intrathécale (IT) pour les patients atteints de leucémie contrôlée du système nerveux central (SNC) à la discrétion de l'investigateur principal (PI). (2) L'utilisation de la cytarabine (jusqu'à 2 g/m^2) ou de l'hydroxyurée chez les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant les quatre premières semaines de traitement. Ces médicaments seront enregistrés dans le formulaire de rapport de cas
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Valeurs biochimiques sériques avec les limites suivantes, sauf en cas de leucémie
• Créatinine < 1,8 mg/dl
• Bilirubine totale < 1,8 mg/dL, sauf si l'augmentation est due à une hémolyse ou à une maladie congénitale
• Transaminases (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Les taux de potassium, de magnésium et de calcium (normalisés pour l'albumine) doivent se situer dans les limites normales de l'établissement
• Capacité à prendre des médicaments par voie orale
• Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé signé
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche de base par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) > 50 %
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours. Les hommes doivent accepter de ne pas engendrer d'enfant et accepter d'utiliser un préservatif si leur partenaire est en âge de procréer
• WOCBP doit utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse jusqu'à 30 jours après la dernière dose de médicament expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes atteints d'azoospermie n'ont pas besoin de contraception. Les méthodes de contraception appropriées comprennent : les pilules contraceptives, les préservatifs, les dispositifs intra-utérins (DIU) ou d'autres méthodes de contraception approuvées par la Food and Drug Administration (FDA)
• Les patients peuvent s'inscrire simultanément à des essais cliniques sur les soins de soutien. Les autres agents expérimentaux utilisés pour le traitement d'autres cancers ne seront pas autorisés

Critère d'exclusion:

• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue au quizartinib, au mannitol, au CPX-351 ou à l'un de leurs composants
• Patients présentant des anomalies électrolytiques à l'entrée dans l'étude définies comme suit : (a) Kaliémie < 3,5 mEq/L malgré la supplémentation, ou > 5,5 mEq/L. (b) Magnésium sérique supérieur ou inférieur à la limite normale de l'établissement malgré une prise en charge adéquate. (c) Calcium sérique (corrigé pour les taux d'albumine) supérieur ou inférieur à la limite normale de l'établissement malgré une prise en charge adéquate
• Patients présentant une altération significative connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI, telle que déterminée par l'investigateur, pouvant altérer de manière significative l'absorption du quizartinib
• Patients atteints de toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète, les maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension, les maladies rénales ou une infection active non contrôlée, qui, selon l'investigateur, pourrait compromettre la participation à l'étude. Patients sous antinéoplasique actif ou radiothérapie pour une tumeur maligne concomitante au moment du dépistage. Le traitement d'entretien, l'hormonothérapie ou la corticothérapie pour une malignité bien contrôlée est autorisé
• Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas requis avant l'inscription)
• Patients infectés par une hépatite B ou C positive connue par sérologie, à l'exception de ceux ayant une charge virale indétectable dans les 3 mois. (Le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis avant l'entrée à l'étude). Les sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le virus de l'hépatite B (VHB) (c'est-à-dire l'antigène de surface de l'hépatite [Ag HBs]- et l'anti-HBs+) peuvent participer
• Patients ayant consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le jour 1
• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants : (a) électrocardiogramme de dépistage (ECG) avec un QT corrigé (QTc) > 450 msec. L'intervalle QTc sera calculé par le facteur de correction de Fridericia (QTcF) lors de la sélection et au jour 6 avant la première dose de quizartinib. Le QTcF sera dérivé du QTcF moyen en trois exemplaires. Si QTcF > 450 msec au jour 6, le quizartinib ne sera pas administré
• Patients atteints du syndrome du QT long congénital
• Antécédents ou présence de tachycardie ventriculaire soutenue nécessitant une intervention médicale
• Tout antécédent de fibrillation ventriculaire cliniquement significative ou de torsades de pointes
• Antécédents connus de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le patient porte actuellement un stimulateur cardiaque)
• Fréquence cardiaque soutenue < 50/minute sur l'ECG pré-entrée
• Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
• Bloc de branche gauche complet
• Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive (ICC) New York (NY) Classe III ou IV de la Heart Association
• Fibrillation auriculaire documentée dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Patients qui prennent activement un médicament inducteur puissant du CYP3A4
• Patients qui nécessitent un traitement avec des médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc, à l'exception des antibiotiques, des antifongiques et des antiviraux qui sont utilisés comme norme de soins pour prévenir ou traiter les infections et d'autres médicaments considérés comme absolument essentiels pour les soins du sujet ou si l'investigateur estime que le début d'un traitement avec un médicament potentiellement allongeant l'intervalle QTc (tel qu'un anti-émétique) est vital pour les soins d'un sujet individuel pendant l'étude
• Antécédents familiaux connus de syndrome du QT long congénital